Der Biomarker KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) ist ein zentraler negativer Regulator des NRF2-Signalwegs (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) und spielt eine entscheidende Rolle in der Tumorbiologie, insbesondere beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Inaktivierende Mutationen im KEAP1-Gen führen zur Aktivierung von NRF2, was mit einer erhöhten Resistenz von Tumorzellen gegenüber Chemo- und Immuntherapien sowie mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist.1-4 Darüber hinaus wurden KEAP1-/NFE2L2-mutierte NSCLC in der Stadium-III-Situation als chemoradiotherapieresistent beschrieben, sodass es unter alleiniger Radiochemotherapie zu einer deutlich erhöhten Rate lokoregionärer Rezidive kommen kann.5
Besondere klinische Relevanz hat das häufige gleichzeitige Auftreten von Mutationen in KEAP1, KRAS und STK11. Diese Co-Mutationen definieren einen molekularen Subtyp des NSCLC, der kaum auf Immuncheckpoint-Inhibitoren anspricht und möglicherweise von kombinierten, intensivierten Immuntherapiestrategien profitieren kann.2-4
Vor diesem Hintergrund gewinnt der KEAP1-Mutationsstatus – insbesondere im Zusammenspiel mit weiteren molekulargenetischen Alterationen – zunehmend an Bedeutung in der molekularpathologischen Routinediagnostik.1-3
Abkürzungen
KEAP1: Kelch-like ECH-associated protein 1 (Gen); KRAS: Kirsten Rat Sarkoma (Gen); NFE2L2: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Gen); NRF2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; STK11: Serin/Threonin-Kinase 11 (Gen)
- Di Federico A, et al. Eur J Cancer 2021;157:108–13.
- Knetki-Wróblewska M, et al. Transl Lung Cancer Res 2024;13(12):3718–30.
- Skoulidis F, et al. Nature 2024;635(8038):462–71.
- Zavitsanou A-M, et al. Cell Rep 2023;42(11):113295.
- Shaverdian N, et al. J Thorac Oncol 2021;16(8):1392–402.
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