Therapiemöglich­keiten bei einem veränderten EGFR-Status

Ein veränderter EGFR-Status, insbesondere aktivierende Mutationen wie die Exon-19-Deletion oder die Punktmutation L858R, ermöglicht den Einsatz zielgerichteter Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Diese haben sich in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) als hochwirksam erwiesen und sind fester Bestandteil der aktuellen onkologischen Leitlinien.^1,2 Je nach Krankheitsstadium, Art der Mutation und Resistenzprofil stehen heute mehrere Generationen von TKIs zur Verfügung.^3–10

Die Identifikation aktivierender Mutationen im EGFR-Gen hat die Therapie des NSCLC grundlegend verändert. Im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie bieten TKIs bei Patient:innen mit EGFR-mutierten Tumoren bedeutende Vorteile hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens sowie ein günstigeres Nebenwirkungsprofil.^3,4,11–14

Studien belegten zudem ein signifikant verlängertes medianes Gesamtüberleben (OS) unter TKI-Therapie im Vergleich zu Patient:innen mit EGFR-mutierten Tumoren, die keine zielgerichtete Behandlung erhalten.¹⁵ Die Überlebensvorteile lassen sich auch in Subgruppenanalysen nachvollziehen: So wiesen Patient:innen mit Tumoren, die eine Exon-19-Deletion tragen, unter einem TKI der ersten Generation ein längeres medianes OS auf als solche mit der L858R-Punktmutation. Auch bei Patient:innen mit Hirnmetastasen zeigte sich ein Überlebensvorteil, insbesondere bei Vorliegen einer Exon-19-Deletion.¹⁶ Darüber hinaus wurde unter TKI-Therapie ein reduziertes Rezidivrisiko beschrieben.¹⁷

Die molekulare EGFR-Mutationstestung ist aus diesem Grund heute ein in den Leitlinien verankerter Standard in der Diagnostik des fortgeschrittenen NSCLC. Bei Nachweis einer aktivierenden EGFR-Mutation soll in der Erstlinientherapie bevorzugt ein EGFR-TKI eingesetzt werden – entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem VEGF-Inhibitor bzw. einer platinhaltigen Chemotherapie –, bevor andere Substanzklassen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.^1,2

Derzeit stehen drei Generationen von EGFR-TKI zur Verfügung. Die Wirksamkeit dieser Substanzen variiert in Abhängigkeit vom jeweiligen EGFR-Mutationsstatus.

EGFR-TKI der 1. und 2. Generation zeigen therapeutische Effektivität bei klassischen aktivierenden Mutationen wie Exon-19-Deletionen, L858R-Substitutionen sowie bei bestimmten seltenen Mutationen der Gruppe I (UC1-Mutationen).²

EGFR-TKI der 3. Generation decken das gesamte Wirkspektrum der vorangegangenen Generationen ab und sind darüber hinaus auch wirksam bei T790M-Resistenzmutation, bei seltenen Mutationen der Gruppe II (UC2) sowie bei kombinierten Mutationen mit T790M.^{2–10,12–14,18}

Darüber hinaus befinden sich derzeit TKI der vierten Generation in klinischer Entwicklung. Diese wurden gezielt zur Überwindung bekannter Resistenzmechanismen entwickelt. Ihre Wirksamkeit wird aktuell in klinischen Studien untersucht; eine Zulassung liegt bislang nicht vor.^19-22

Abkürzungen

Del 19: Deletion im Exon 19; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (Gen); OS: Gesamtüberleben; NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; PFS: progressionsfreies Überleben; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor; UC: uncommon mutations; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor