Was ist EGFR und welche Funktion hat es?
Der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist ein ca. 170 kDa großer Transmembranrezeptor mit intrinsischer Tyrosinkinase-Aktivität, der auf der Oberfläche zahlreicher humaner Zelltypen exprimiert wird.1,2 Physiologisch spielt EGFR eine zentrale Rolle in der Geweberegeneration, z. B. bei der Wundheilung, sowie in der Aufrechterhaltung der epithelialen Homöostase.
EGFR gehört zu einer Familie von Wachstumsfaktor-Rezeptoren von vier eng verwandten Rezeptor-Tyrosinkinasen:2
EGFR (ERBB-1/HER1)
HER2 (ERBB-2/c-neu)
HER3 (ERBB-3)
HER4 (ERBB-4)
Mechanismus der EGFR-Aktivierung
Die Aktivierung von EGFR erfolgt durch Bindung eines seiner sieben bekannten Liganden:
- epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)
- transformierender Wachstumsfaktor α (TGF-α)
- Amphiregulin (ARB)
- Betacellulin (BTC)
- Epiregulin (EPR)
- Epigen (EPG)
- Heparin-bindender EGF-ähnlicher Wachstumsfaktor (HB-EGF).2
Nach Ligandenbindung bildet EGFR entweder Homodimere (EGFR–EGFR) oder Heterodimere mit anderen ERBB-Familienmitgliedern, bevorzugt HER2/ERBB-2. Die Dimerisierung führt zur Autophosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne, wodurch verschiedene intrazelluläre Signalwege aktiviert werden, insbesondere RAS/MAPK, PLCγ1/PKC, PI3K/AKT und STAT-Signalwege.1,2
Diese Signaltransduktionskaskaden regulieren zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung, Überleben und Migration. Aufgrund seines zentralen Einflusses auf zelluläre Wachstums- und Überlebensmechanismen wird EGFR als Protoonkogen klassifiziert.2
EGFR-Alterationen
Der EGFR ist bei malignen Tumorerkrankungen häufig durch Genmutationen, Amplifikation oder Überexpression konstitutiv aktiviert. Dies führt zu ungehemmter Zellproliferation, erhöhter Zellmigration, Angiogenese und Metastasierung. Solche molekularen Veränderungen wurden in zahlreichen soliden Tumorentitäten beschrieben, darunter:
- nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
- Pankreaskarzinome
- Kolonkarzinome
- Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs
- Mammakarzinome
- Glioblastome.2,4,5
Eine EGFR-Mutation gilt als schlechter Prognosefaktor, der häufig mit einem aggressiveren Verhalten und einer verminderten Überlebensrate der Patient:innen assoziiert ist.5 Aufgrund dieser pathophysiologischen Relevanz stellt EGFR einen bedeutenden prädiktiven (z. B. Ansprechrate auf EGFR-Inhibitoren) sowie prognostischen Biomarker in der Onkologie dar.2,4
Lokalisation des EGFR-Gens
Das EGFR-Protoonkogen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 7 (7p11.2).6 Auf dem langen Arm des Chromosoms 7 liegen weitere onkogenetisch relevante Gene, u. a. CDK6, MET und BRAF. Diese Gene sind – ähnlich wie EGFR – in der molekularen Onkologie von hoher diagnostischer und therapeutischer Relevanz und werden ebenfalls als klinisch bedeutsame Biomarker eingesetzt.7
Häufigkeit von EGFR-Mutationen bei verschiedenen Tumorarten
EGFR-Mutationen finden sich in ca. 2–3 % aller Tumoren, basierend auf einer Analyse von über 11.000 Proben aus 32 unterschiedlichen Krebsentitäten.5 Die höchsten Mutationsraten wurden nachgewiesen in Glioblastomen (GBM: ~27 %), gefolgt von Adenokarzinomen der Lunge (LUAD: ~14 %), diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBC: ~8 %) sowie kutanen Melanomen (SKCM: ~6,5 %).5 Die häufigsten EGFR-Alterationen sind Missense-Mutationen, gefolgt von trunkierenden Mutationen sowie In-Frame Insertionen und Deletionen.5
Zusammengefasst ist EGFR ein zentraler Regulator zahlreicher zellulärer Prozesse im gesunden wie im malignen Gewebe. Die pathologische Aktivierung von EGFR ist ein Schlüsselfaktor der Tumorentstehung und -progression und macht den Rezeptor zu einem wichtigen Ziel für diagnostische und therapeutische Strategien in der Pathologie.
Abkürzungen
ACC: Nebennierenrindenkarzinom; AKT: Serin/Threonin-Proteinkinase AKT (Protein); AML: akute myeloische Leukämie; ARB: Amphiregulin; BC: Mammakarzinom; BRAF: Serin/Threonin-Kinase B-Raf (Gen); BLCA: Harnblasenkarzinom; BTC: Betacellulin; CDK6: Cyclin-abhängige Kinase 6 (Gen); CESC: zervikales Plattenepithel- und endozervikales Adenokarzinom; CHOL: Cholangiokarzinom; COAD: Adenokarzinom des Kolons; DLBC: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom; EGF: epidermaler Wachstumsfaktor; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (Protein); EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (Gen); EPG: Epigen; EPR: Epiregulin; ERBB: v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog (Protein); ESCA: Ösophaguskarzinom; GBM: Glioblastoma multiforme; HB-EGF: Heparin-bindender EGF-ähnlicher Wachstumsfaktor; HER1/2/3/4: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 1/2/3/4; HNSC: Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs; KICH: Chromophobes Nierenzellkarzinom; KIRC: Klarzelliges Nierenzellkarzinom; KIRP: Papilläres Nierenzellkarzinom; LGG: Low-grade Gliom; LIHC: hepatozelluläres Karzinom; LUAD: Adenokarzinom der Lunge; LUSC: Plattenepithelkarzinom der Lunge; MAPK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MESO: Mesotheliom; MET: Mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor (Gen); NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; OV: seröses Ovarialkarzinom; PAAD: Adenokarzinom des Pankreas; PCPG: Phäochromozytom und Paragangliom; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase (Protein); PKC: Proteinkinase C; PLCγ1: Phospholipase C gamma 1; PRAD: Adenokarzinom der Prostata; RAS: Rat sarcoma (GTPase); SARC: Sarkom; SKCM: kutanes Melanom; STAD: Adenokarzinom des Magens; STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription; TGCT: testikulärer Keimzelltumor; TGF-α: transformierender Wachstumsfaktor alpha; THCA: Schilddrüsenkarzinom; THYM: Thymom; TK: Tyrosinkinase-Domäne; TM: Transmembran-Domäne; UCEC: Endometriumkarzinom; UCS: Uterines Karzinosarkom; UVM: Uveales Melanom
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