BRCA1/2 beim Prostatakarzinom
Bedeutung und Prävalenz von BRCA1/2-Mutationen beim Prostatakarzinom
Bei 25–30 % der Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) lassen sich Mutationen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) nachweisen.1,2 Beim lokalisierten Prostatakarzinom kommen sie deutlich seltener vor – bei Hochrisikopatienten in etwa 4–6 % der Fälle, bei Patienten mit niedrigem Risiko in unter 5 %.2 Zum Vergleich: BRCA1/2-Keimbahnmutationen treten in der Allgemeinbevölkerung bei lediglich 0,2–0,3 % auf.3
Besonders relevant sind Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1 und BRCA2. Diese können sowohl als Keimbahnmutationen (nachweisbar im peripheren Blut) als auch als somatische Mutationen (nachweisbar im Krebsgewebe) auftreten. Beim mCRPC treten somatische BRCA-Mutationen mit etwa 11 % deutlich häufiger auf als Keimbahnmutationen (~5 %).4
BRCA1/2-Mutationen gelten derzeit als die am besten validierten prädiktiven Biomarker beim Prostatakarzinom und spielen für die Therapieplanung beim mCRPC eine entscheidende Rolle.
Warum ein BRCA1/2-Test beim Prostatakarzinom?
Für Patienten mit mCRPC waren die therapeutischen Möglichkeiten lange Zeit begrenzt, insbesondere bei Resistenzen gegenüber einer Androgendeprivationstherapie.
Der Nachweis von BRCA1/2-Mutationen (sowohl somatisch als auch in der Keimbahn) eröffnet biomarkerbasierte Therapieansätze. Bei Patienten mit progredientem Verlauf nach antihormoneller Therapie können PARP-Inhibitoren gezielt eingesetzt werden. Diese Wirkstoffe nutzen Defekte im DNA-Reparaturmechanismus therapeutisch aus. In klinischen Studien konnte ein PARP-Inhibitor erstmals das progressionsfreie Überleben bei mCRPC-Patienten mit nachgewiesenen Defekten in DNA-Reparaturgenen signifikant verlängern.5,6,7
Mittlerweile sind mehrere PARP-Inhibitoren für diese Indikation zugelassen. Voraussetzung für ihren Einsatz ist der molekulare Nachweis einer relevanten Mutation. Um sowohl somatische als auch Keimbahnmutationen in einem Schritt zu erfassen, sollte bei geeigneten Patienten gemäß den Zulassungskriterien ein molekularpathologischer Test am Tumorgewebe erfolgen. Nur so kann gewährleistet werden, dass möglichst alle infrage kommenden Patienten von dieser zielgerichteten Therapie profitieren.
Abklärung des Risikos einer Keimbahnmutation im Anschluss an den Gewebetest
Die Testung auf BRCA1/2-Mutationen beim Prostatakarzinom erfolgt initial am Tumorgewebe, vorzugsweise aus einer Metastase.7 Diese Analyse dient der Identifikation geeigneter Patienten für eine PARP-Inhibitor-Therapie und fällt nicht unter das Gendiagnostikgesetz, da sie ausschließlich der Therapieplanung beim betroffenen Patienten dient.
Wird im Gewebetest eine BRCA1/2-Mutation nachgewiesen, sollte im nächsten Schritt eine Analyse an einer Blutprobe erfolgen, um zu klären, ob es sich um eine Keimbahnmutation handelt. Dieser Nachweis ist insbesondere im Hinblick auf ein erbliches Tumorrisiko für Familienangehörige sowie ein potenzielles Risiko für Zweitkarzinome beim Betroffenen von Bedeutung.3 Die Durchführung dieser Blutuntersuchung zur Abklärung einer familiären Belastung unterliegt den Regelungen des Gendiagnostikgesetzes. Entsprechend ist vor der genetischen Testung eine fachkundige genetische Beratung erforderlich.
Studien & Leitlinien-Empfehlungen zur BRCA1/2-Testung beim Prostatakarzinom
Die Testung auf BRCA1/2-Mutationen wird in nationalen und internationalen Leitlinien bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ausdrücklich empfohlen.3,7,8,9 Ziel ist die Identifikation therapierelevanter Mutationen für den Einsatz von PARP-Inhibitoren sowie die Abschätzung der Prognose.
Die S3-Leitlinie Prostatakarzinom benennt zwei zentrale Indikationen für eine genetische Testung bei Patienten mit mCRPC:
BRCA1/2-Sequenzierung
Allen Patienten mit mCRPC soll eine molekulargenetische Analyse von BRCA1 und BRCA2 angeboten werden.7
Erweiterte HRR-Genanalyse
Vor Beginn einer systemischen Therapie des mCRPC soll eine Sequenzierung (Keimbahn- und/oder somatisch) von Genen erfolgen, die an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligt sind, sofern keine positiven Ergebnisse einer vorausgegangenen Keimbahntestung vorliegen.7
Die Testergebnisse sind therapieentscheidend, insbesondere hinsichtlich des Einsatzes von PARP-Inhibitoren bei Patienten, die zuvor mit einer neuen hormonellen Substanz behandelt wurden.7
Empfohlenes Untersuchungsmaterial
Bevorzugt wird die Analyse von Tumorgewebe aus einer Metastase. Alternativ kann Primärtumorgewebe verwendet werden. Hierbei besteht jedoch das Risiko, molekulare Alterationen zu übersehen, die erst im Verlauf der metastatischen Progression entstehen.7
Internationale Fachgesellschaften unterstützen die Empfehlungen:
In den EAU-Leitlinien wird empfohlen, allen Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom frühzeitig, vorzugsweise vor Beginn der Erstlinientherapie des mCRPC, eine somatische Genomtestung auf Defekte der HRR und des Mismatch-Reparatursystems (MMR) anzubieten.
Die Untersuchung sollte bevorzugt an metastasiertem Tumorgewebe erfolgen, kann jedoch alternativ am Primärtumor oder anhand zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) durchgeführt werden.
Für Hochrisikopatienten und insbesondere bei metastasierten Erkrankungsverläufen wird zudem eine Keimbahntestung auf BRCA1, BRCA2, ATM und MMR-Gene empfohlen, sofern dies klinisch angezeigt ist.3
Die ASCO-Leitlinie befürwortet bei allen Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sowohl eine Keimbahn- als auch eine somatische DNA-Sequenzierung von BRCA1/2 unter Verwendung panelbasierter Assays. Bei zuvor negativen oder nicht auswertbaren Befunden sollte eine Wiederholung der Analyse erwogen werden. Bei relevanten Änderungen des klinischen Status ist zudem die Durchführung einer erneuten molekulargenetischen Untersuchung mittels metastatischer Biopsie oder alternativ eines ctDNA-Tests (Liquid Biopsy) in Betracht zu ziehen.9
In der NCCN-Leitlinie wird Patienten mit positiver Familienanamnese für Krebserkrankungen und/oder Hochrisiko-/metastasiertem Prostatakarzinom eine Keimbahndiagnostik auf BRCA1 und BRCA2 sowie weitere HRR-/DDR (DNA Damage Response) Gene empfohlen. Die Untersuchung sollte unabhängig von der Familienanamnese bei allen Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in Betracht gezogen werden.8
Abkürzungen
ASCO: American Society of Clinical Oncology; ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated (Gen); BRCA1: Breast Cancer Associated Gene 1; BRCA2: Breast Cancer Associated Gene 2; ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA; DDR: DNA Damage Response; DNA: Desoxyribonukleinsäure; EAU: European Association of Urology; ESMO: European Society for Medical Oncology; HRD: Homologe Rekombinationsdefizienz; HRR: homologe Rekombinationsreparatur; mCRPC: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; MMR: DNA-Mismatch-Reparatur; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; PARP: Poly(ADP-Ribose)-Polymerase
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- Mehra N, et al. Eur Urol Open Sci. 2023;49:23-31.9
- European Association of Urology (EAU). März 2025. Guidelines on Prostate Cancer. Verfügbar unter-https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer. Letzter Zugriff: August 2025
- Valsecchi AA, et al. Cancers (Basel). 2023;15(9):2435.9
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- Hussain M, et al. N-EnglJ Med. 2020;383(24):2345-57.1
- S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Version 8.0, Juli-2025, Verfügbar unter https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/Letzter Zugriff: August 2025
- NCCN-Clinical-Practice Guidelines in Oncology: Prostate-Cancer.Version-2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf. Letzter Zugriff: August 2025
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