BRCA1/2 beim Pankreaskarzinom
Bedeutung und Prävalenz von BRCA1/2-Mutationen beim Pankreaskarzinom
Pathogene Mutationen in den Genen Breast Cancer Associated Gene 1 (BRCA1) und Breast Cancer Associated Gene 2 (BRCA2) sind mit einem erhöhten Lebenszeitrisiko für verschiedene Tumorerkrankungen assoziiert – darunter auch das Pankreaskarzinom.1,2 Bei etwa 4–7 % aller Patient:innen mit Pankreaskarzinom lässt sich eine BRCA1/2-Keimbahnmutation nachweisen (in der Regel mittels Analyse von DNA aus peripherem Blut).1,2
Damit stellen BRCA1/2-Mutationen die häufigste vererbbare Prädisposition für das Pankreaskarzinom dar und sind zugleich von wachsender Bedeutung für die Therapieplanung.
Die Prävalenz dieser Mutationen variiert je nach geographischer Herkunft und ethnischer Zugehörigkeit. Besonders häufig treten BRCA1/2-Keimbahnmutation bei Personen mit positiver Familienanamnese für Tumorerkrankungen sowie bei Menschen mit aschkenasisch-jüdischer Abstammung auf.2,3 Bei familiär gehäuft auftretendem Pankreaskarzinom kann die Prävalenz von BRCA1/2-Mutationen bis zu 17 % betragen.4-6
BRCA1/2-Status: Relevanz für Risikoabschätzung und Therapieplanung
Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms (mod. nach Zentrum für Krebsregisterdaten 2019/20209, Thompson D et al. 20024, van Asperen CJ et al. 20058)
Der Nachweis einer BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation ist für die Einschätzung des familiären Krebsrisikos von klinischer Bedeutung. Personen mit einer pathogenen BRCA1/2-Mutation weisen ein erhöhtes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms auf.4,7,8
Darüber hinaus hat der BRCA1/2-Status direkten Einfluss auf die individuelle Therapieplanung. Tumoren mit nachgewiesener BRCA1/2-Keimbahnmutation zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber platinhaltigen Chemotherapien.5 Diese Beobachtung wurde durch Real-World-Daten bei Patient:innen mit metastasiertem duktalem Pankreasadenokarzinom und BRCA1-, BRCA2- oder PALB2-Mutationen bestätigt. Träger:innen solcher Mutationen (n = 26) zeigten unter platinhaltiger Chemotherapie häufiger ein Ansprechen in Form einer Tumorverkleinerung als Erkrankte ohne Mutation (n = 52). Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 58 % versus 21 % (gemäß RECIST 1.1).10
Relevanz der BRCA1/2-Testung beim metastasierten Pankreaskarzinom
Im Gegensatz zu anderen soliden Tumoren, bei denen zielgerichtete und Immuntherapien zu einem Paradigmenwechsel geführt haben, blieben die Behandlungsmöglichkeiten beim metastasierten Pankreaskarzinom lange Zeit limitiert. Die Therapie basierte bislang weitgehend auf klassischen (Kombinations-) Chemotherapien oder deren Kombination mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor – mit begrenztem Erfolg aufgrund von Resistenzentwicklungen und therapieassoziierten Toxizitäten.11
Bei Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom und nachgewiesener BRCA1/2-Keimbahnmutation steht heute eine zielgerichtete Erhaltungstherapie zur Verfügung: Zeigt die Erkrankung unter einer platinhaltigen Erstlinientherapie über mindestens 16 Wochen keinen Progress, können PARP-Inhibitoren eingesetzt werden, die gezielt in die gestörte DNA-Reparatur eingreifen.1,12
Informationsvideos zur Wirkweise von PARP-Inhibitoren und zur BRCA1/2-Diagnostik allgemein.
Hier erfahren Sie mehr!Voraussetzung für diese Therapieoption ist der molekulargenetische Nachweis einer BRCA1/2-Keimbahnmutation, die gemäß Gendiagnostikgesetz unter ärztlicher Aufklärung und schriftlicher Einwilligung erfolgen muss. Um den Einsatz rechtzeitig prüfen zu können, sollte der BRCA1/2-Status in der Keimbahn möglichst früh im Krankheitsverlauf bestimmt werden – idealerweise bereits bei Diagnosestellung, spätestens jedoch nach Ansprechen auf eine mindestens 16-wöchige platinhaltige Therapie, wenn die Zulassungskriterien für die Erhaltungstherapie erfüllt sind.1,5,12
Studien & Leitlinien-Empfehlungen zur BRCA1/2-Testung beim Pankreaskarzinom
S3-Leitlinien-Empfehlungen zur Testung auf BRCA1/2-Keimbahnmutationen bei metastasiertem Pankreaskarzinom
Die aktuelle S3-Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom unterstreicht die Bedeutung der BRCA1/2-Testung insbesondere bei metastasierten Verläufen. Bei Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die grundsätzlich für eine platinbasierte Erstlinientherapie geeignet sind, soll das Vorliegen einer BRCA1/2-Keimbahnmutation frühzeitig evaluiert werden, um platinsensitive Verläufe zu identifizieren und die Möglichkeit einer anschließenden Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor prüfen zu können.12
Empfehlung zur Testung auf BRCA1/2-Keimbahnmutationen beim metastasierten Pankreaskarzinom (mod. nach S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom 2024)12
Empfehlung zur platinbasierten Erstlinientherapie bei Nachweis einer BRCA1/2-Keimbahnmutation (mod. nach S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom 2024)12
Bei Nachweis einer solchen BRCA1/2-Keimbahnmutation sollte eine platinbasierte Erstlinientherapie eingesetzt werden.12
Die Bedeutung von Wirkstoffen, die in die DNA-Reparatur eingreifen und im Rahmen der Erhaltungstherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom eingesetzt werden können, wird in der aktuellen S3-Leitlinie im Zusammenhang mit einer nachgewiesenen BRCA1/2-Keimbahnmutation mit starkem Konsens hervorgehoben.12
Stellungnahme zum Einsatz von PARP-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Vorliegen einer BRCA1/2-Keimbahnmutation (mod. nach S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom 2024)12
S3-Leitlinien-Empfehlungen zur Surveillance bei Risikogruppen
In der aktualisierten S3-Leitlinie werden Surveillance-Untersuchungen bei bestimmten Hochrisikogruppen mit genetischer Prädisposition für das Pankreaskarzinom empfohlen. Dazu zählen insbesondere Personen mit nachgewiesener wahrscheinlich pathogener oder pathogener Keimbahnvariante in prädisponierenden Genen (s. Abbildung) und mindestens einem erstgradig an Pankreaskarzinom erkrankten Angehörigen. Für Träger:innen von Varianten im CDKN2A- oder STK11-Gen sowie für Personen mit Peutz-Jeghers-Syndrom werden Surveillance‑Untersuchungen aufgrund des besonders hohen Risikos für ein Pankreaskarzinom unabhängig von der Familienanamnese empfohlen. Auch bei Patient:innen mit hereditärer chronischer Pankreatitis kann eine Surveillance angeboten werden, unabhängig davon, ob eine wahrscheinlich pathogene oder pathogene Keimbahnvariante identifiziert wurde.12
Für alle genannten Risikogruppen gibt die Leitlinie klare Empfehlungen zum Screeningbeginn: Dieser richtet sich nach genetischer Konstellation, familiärer Vorbelastung und gegebenenfalls nach dem Erkrankungsalter in der Familie. Bei familiärem Pankreaskarzinom ohne bekannte Keimbahnmutation sollte das Screening ab dem 50.–55. Lebensjahr oder 10 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der Familie beginnen. Für Träger:innen pathogener oder wahrscheinlich pathogener Keimbahnvarianten von CDKN2A oder STK11 (Peutz-Jeghers-Syndrom) wird ein Start ab 40 Jahren oder 10 Jahre vor dem jüngsten familiären Erkrankungsalter empfohlen. Liegen (wahrscheinlich) pathogene Varianten in weiteren Risikogenen (s. Auflistung in Empfehlung 4.16) mit positiver Familienanamnese vor, sollte das Screening ab 50 Jahren oder 10 Jahre vor dem familiären Erkrankungsfall erfolgen. Bei Patient:innen mit hereditärer Pankreatitis wird ein Beginn ab dem 40. Lebensjahr oder, bei früherem Krankheitsbeginn, spätestens 20 Jahre nach Manifestation empfohlen.12
S3-Leitlinien-Empfehlung zur BRCA1/2-Analyse im Rahmen der molekularen Tumordiagnostik
Die S3-Leitlinie weist zudem darauf hin, dass bei einer initialen molekularen Analyse einer Tumorprobe mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) die BRCA1/2-Analyse stets in die Panel-Diagnostik eingeschlossen werden sollte. Wird dabei eine BRCA1/2-Mutation im Tumorgewebe (somatische Mutation) nachgewiesen, sollte der Fall im molekularen Tumorboard diskutiert und eine ergänzende Blutuntersuchung zum Nachweis oder Ausschluss einer Keimbahnmutation veranlasst werden.12
Internationale Empfehlungen zur Testung auf BRCA1/2-Keimbahnmutationen
Laut NCCN-Leitlinie wird eine BRCA1/2-Keimbahntestung bei allen Erkrankten mit bestätigtem Pankreaskarzinom empfohlen.13 Eine genetische Beratung sollte allen getesteten Personen angeboten werden – darunter jenen mit einer nachgewiesenen pathogenen Mutation (s. Abbildung) oder einer positiven Familienanamnese für Krebserkrankungen, insbesondere Pankreaskarzinome.13,14
Laut der ASCO Provisional Clinical Opinion sollte eine Testung auf BRCA1/2-Keimbahnmutationen bei Personen mit Pankreaskarzinom möglichst früh im Krankheitsverlauf erfolgen. Eine genetische Testung sollte dabei unabhängig von einer familiären Vorbelastung thematisiert und sowohl bei positiver als auch bei unauffälliger Familienanamnese angesprochen werden.15
Informationen zur BRCA1/2-Aufklärung gemäß Gendiagnostikgesetz.
Abkürzungen
APC: Adenomatous Polyposis Coli (Gen); ASCO: American Society of Clinical Oncology; ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated (Gen); BARD1: BRCA1 Associated Ring Domain 1 (Gen); BRCA1: Breast Cancer Associated Gene 1; BRCA2: Breast Cancer Associated Gene 2; CDKN2A: Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (Gen); CHEK2: Checkpoint Kinase 2 (Gen); DNA: Desoxyribonukleinsäure; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; EPCAM: Epithelial Cell Adhesion Molecule (Gen); gBRCA1/2m: BRCA1/2-Keimbahnmutation; MLH1: MutL Homolog 1 (Gen); MSH2: Mutator S Homolog 2 (Gen); MSH6: Mutator S Homolog 6 (Gen); NCCN: National Comprehensive Cancer Network; NGS: Next-Generation-Sequencing; ORR: objektive Ansprechrate; PALB2: Partner and Localizer of BRCA2 (Gen); PARP: Poly(ADP-Ribose)-Polymerase; PCO: Provisional Clinical Opinion; PMS2: Postmeiotic Segregation Increased 2 (Gen); TP53: Tumorprotein (Gen); WT1: Wilms-Tumor 1 (Gen); STK11: Serin/Theronin-Kinase-11 (Gen)
- Golan T, et al. N Engl J Med 2019;381(4):317–27.
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- Lal G, et al. Cancer Res 2000;60(2):409–16.
- Thompson D, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94(18):1358–65.
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- Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2015/2016, 12. Ausgabe, 2019.
- Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 1999;91(15):1310–6.
- van Asperen CJ, et al. J Med Genet 2005;42(9):711–9.
- Zentrum für Krebsregisterdaten. Krebs in Deutschland für 2019/2020; Kapitel 3.10 Bauchspeicheldrüse. Verfügbar unter https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2023/kid_2023_c25_bauchspeicheldruese.pdf?__blob=publicationFile. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- Wattenberg MM, et al. Br J Cancer 2020;122(3):333–39.
- Springfeld C. Onkologie 2023;29:769–777.
- S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom. Version 3.1, September 2024. Verfügbar unter https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Pankreaskarzinom/Version_3/LL_Pankreaskarzinom_Langversion_3.1.pdf. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Pancreatic Adenocarcinoma. Version 2.2025. Verfügbar unter https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen (Gendiagnostikgesetz – GenDG) vom 31. Juli 2009; Bundesgesetzblatt 50: 2529-2538. Inkrafttreten der letzten Änderung: 26. November 2019.
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