KEAP1 beim Lungenkarzinom
Bedeutung und Prävalenz von KEAP1 beim NSCLC
KEAP1-Mutationen beim NSCLC
Loss-of-function-Mutationen im Tumorsuppressor-Gen KEAP1 treten bei Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) in etwa 11–27 % der Fälle auf, abhängig von der Studie.1 Diese Mutationen zeigen eine hohe Rate an Co-Mutationen, z. B. im TP53-Gen bei etwa 45 %, im KRAS-Gen bei bis zu 47 % oder im STK11-Gen bei 28 % der untersuchten KEAP1-mutierten NSCLC-Tumoren.1
Solche genetischen Veränderungen wurden sogar im histologisch unauffälligen Atemwegsepithel von Patient:innen mit frühem NSCLC nachgewiesen.2 KEAP1-Mutationen wurden auch schon zusammen mit MET-Amplifikationen (18 %) oder EGFR-Mutationen (6 %) detektiert.1
Mutationen in KEAP1 und NFE2L2 (kodierend für NRF2) treten in der Regel nicht gemeinsam auf – ein Hinweis auf funktionelle Redundanz im oxidativen Stress-Response-Signalweg.1
Informationen zum Wirkmechanismus von KEAP1.
KEAP1-Mutationen führen zu „kalten“ Tumoren
KEAP1-mutierte NSCLC-Tumoren zeichnen sich durch ein supprimiertes Immunmilieu aus und gelten immunologisch als „kalte“ Tumoren.1,3 In diesen Tumoren sind zentrale Immunzellpopulationen – darunter B-Zellen, CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen, dendritische Zellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten – signifikant reduziert.3 Diese immunologische Inaktivität hat klinische Relevanz, insbesondere im Hinblick auf eine reduzierte Ansprechrate auf Immuncheckpoint-Inhibitoren wie PD-L1 Blocker.3
Diese Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen einer erweiterten molekularen Diagnostik: Die routinemäßige Integration von KEAP1- und STK11-Analysen in NGS-Panels kann eine sinnvolle Ergänzung zur umfassenden molekularen Charakterisierung von NSCLC darstellen.14
Informationen zu „kalten" Tumoren und deren Reprogrammierung.
Studien & Leitlinienempfehlungen zur KEAP1-Testung beim Lungenkarzinom
KEAP1 als potenzieller Biomarker beim NSCLC
KEAP1-mutierte NSCLC-Tumoren zeichnen sich durch ein supprimiertes Immunmilieu aus und gelten immunologisch als „kalte“ Tumoren.1,3 In diesen Tumoren sind zentrale Immunzellpopulationen – darunter B-Zellen, CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen, dendritische Zellen, Makrophagen und neutrophile Granulozyten – signifikant reduziert.3 Diese immunologische Inaktivität hat klinische Relevanz, insbesondere im Hinblick auf eine reduzierte Ansprechrate auf Immuncheckpoint-Inhibitoren wie PD-L1 Blocker.3
Diese Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen einer erweiterten molekularen Diagnostik: Die routinemäßige Integration von KEAP1- und STK11-Analysen in NGS-Panels kann eine sinnvolle Ergänzung zur umfassenden molekularen Charakterisierung von NSCLC darstellen.14
Abkürzungen
CD4⁺: T-Helferzellen (CD4-positive T-Lymphozyten); CD8⁺: Zytotoxische T-Zellen (CD8-positive T-Lymphozyten); EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (Gen); KEAP1: Kelch-like ECH-associated protein 1 (Gen); KRAS: Kirsten Rat Sarcoma (Gen); MAPK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MET: Mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor (Gen); NFE2L2: Nuclear factor, erythroid 2-like 2 (Gen); NGS: Next-Generation-Sequencing; NRF2: Nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; OS: Gesamtüberleben; PD-1: Programmed cell death-1; PD-L1: Programmed cell death ligand-1; PFS: Progressionsfreies Überleben; RTK: Rezeptortyrosinkinase; STK11: Serin/Threonin-Kinase 11 (Gen); TP53: Tumorsuppressor-Protein P53 (Gen)
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