Therapiemöglichkeiten bei einem veränderten BRCA1/2-Status
Bedeutung des BRCA1/2-Nachweises
Der Nachweis einer pathogenen Variante im BRCA1- oder BRCA2-Gen ist in mehreren Tumorentitäten klinisch hochrelevant und weist meist auf eine homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) hin. Entscheidend für die weitere Therapie und Prävention ist die Unterscheidung, ob es sich um eine Keimbahnmutation oder eine somatische Veränderung handelt. Diese Differenzierung beeinflusst sowohl die Wahl der Systemtherapie als auch die genetische Beratung und die Vorsorgestrategien im familiären Umfeld.1–4 Lediglich Varianten, die als „pathogen“ oder „wahrscheinlich pathogen“ klassifiziert werden, führen zu therapeutischen Konsequenzen. Varianten mit unklarer Bedeutung („Variants of Uncertain Significance“, VUS) haben keine therapeutische Konsequenz.1
Informationen zur Diagnostik von BRCA1/2 und HRD.
Zentrale Therapieprinzipien
BRCA1/2-mutierte Tumoren zeichnen sich durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber platinbasierten Chemotherapien aus. Diese führen zu DNA-Schäden, die aufgrund des defekten Reparaturmechanismus in betroffenen Tumorzellen besonders wirksam sind.1–4 Ergänzend stehen PARP-Inhibitoren als Wirkstoffklasse zur Verfügung. Ihr Wirkprinzip beruht auf synthetischer Letalität, indem sie in BRCA-mutierten Zellen mit gestörter homologer Rekombination die PARP-abhängige Reparatur blockieren und so selektiv den Zelltod auslösen.1–3 Bei sehr gutem Ansprechen auf eine platinhaltige Erstlinientherapie kommen häufig Erhaltungstherapien zum Einsatz, um das Risiko eines Progresses zu minimieren.2,3
Anforderungen an die Pathologie
Die pathologische und molekulargenetische Diagnostik ist die Basis der Therapieentscheidung. Befunde sollen klar zwischen Keimbahn- und somatischem Nachweis unterscheiden und die Einschätzung der Pathogenität eindeutig ausweisen. Zusätzlich sind Angaben zur Qualität des untersuchten Materials und zum Tumoranteil essenziell. Der Nachweis einer wahrscheinlich pathogenen Keimbahnmutation sollte stets mit dem Verweis auf eine genetische Beratung verbunden werden, um Präventionsmaßnahmen für Angehörige zu ermöglichen.1,2
Konsequenzen für die Onkologie
Molekulare Befunde sollten stets interdisziplinär im Tumorboard besprochen und in das Gesamtkonzept der Patientenversorgung eingebettet werden. Die Entscheidung über den Einsatz platinhaltiger Chemotherapie, PARP-Inhibitoren sowie Erhaltungstherapien muss individuell nach Tumorstadium, Vorbehandlungen und Patientenmerkmalen erfolgen. Die Leitlinien unterstreichen, dass diese Abwägung dynamisch erfolgen muss, da sich Indikationen je nach Therapielinie und Krankheitsverlauf ändern können.1–4
Tumorspezifische Aspekte
In Abhängigkeit des gBRCA- oder HRD-Status beim Ovarialkarzinom ist die Kombination aus platinhaltiger Therapie und PARP-Inhibitor Erhaltungstherapie möglich.2 Und auch beim Mammakarzinom beeinflusst der BRCA-Status sowohl die Wahl der Therapie als auch Präventionsstrategien und genetische Beratung.1
Die Bestimmung molekularer Subgruppen gewinnt beim exokrinen Pankreaskarzinom zunehmend an Bedeutung; Patient:innen mit BRCA-mutierten Tumoren erhalten Zugang zu innovativen Therapieansätzen.4 Auch für das Prostatakarzinom kann der Nachweis einer pathogenen BRCA-Mutation zielgerichtete Behandlungsoptionen eröffnen.3
Abkürzungen
BRCA1: Breast Cancer Associated Gene 1; BRCA2: Breast Cancer Associated Gene 2; DNA: Desoxyribonukleinsäure; HRD: homologe Rekombinationsdefizienz; PARP: Poly(ADP-Ribose)-Polymerase
- S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Version 5.0, Dezember 2025. Verfügbar unter https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Mammakarzinom_4_0/Version_5/LL_Mammakarzinom_Langversion_5.0.pdf. Letzter Zugriff: Januar 2026.
- S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren. Version 6.0, Januar 2024. Verfügbar unter https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-035OLl_S3_Ovarialkarzinom_2024-10.pdf. Letzter Zugriff: November 2025.
- S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Version 8.0, Juli 2025. Verfügbar unter https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/. Letzter Zugriff: November 2025.
- S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom. Version 3.1, September 2024. Verfügbar unter https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Pankreaskarzinom/Version_3/LL_Pankreaskarzinom_Langversion_3.1.pdf. Letzter Zugriff: November 2025.
