Was ist PIK3CA/AKT1/PTEN und welche Funktion hat es?
Der PI3K/AKT-Signalweg ist einer der am häufigsten durch Hyperaktivierung fehlregulierte Signalweg in einer Vielzahl an Krebserkrankungen. Der Signalweg kontrolliert wichtige zelluläre Prozesse wie Stoffwechsel, Zellmigration und Zellteilung, die das Überleben und die Verbreitung von Krebszellen unterstützen. 1
Eine Hyperaktivierung erfolgt in den Zellen durch verschiedene Mechanismen, häufig durch genomische gain-of-function-Alterationen in den Genen PIK3CA (Phosphoinositid-3-Kinase katalytische Untereinheit alpha (Gen)) und AKT1 (AKT Serin/Threonin-Kinase 1 (Gen)). Außerdem treten loss-of-function-Alterationen, inklusive Deletionen, in PTEN (Phosphatase- und Tensin-Homolog (Gen)) auf. Auch können Gene im mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)-Komplex und andere Onkogene oder Tumorsuppressorgene betroffen sein.2
Die PIK3CA-, AKT1- und PTEN-Alterationen können Resistenzen gegenüber Therapien verursachen und den Krankheitsverlauf signifikant beeinflussen. Die Gen-Alterationen stellen somit unter anderem beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Hormonrezeptor-positiven (HR+) und HER2-negativen (HER2–) Mammakarzinom prädiktive Biomarker dar.2–5 Folglich ist die Bestimmung des Alterationsstatus innerhalb des Signalwegs für die Prognose und die Auswahl geeigneter Behandlungsstrategien relevant.
PI3K/AKT/PTEN-Signalweg
Der PI3K/AKT/PTEN-Signalweg wird durch die Bindung von Insulin, Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermaler Wachstumsfaktor) oder IGF-1 (Insulinähnliche Wachstumsfaktoren) sowie Chemokinen an Zelloberflächenrezeptoren aktiviert. Diese Bindung induziert die intrazelluläre Aktivierung der PI3K, welche die Phosphorylierung von PIP2 zu PIP3 katalysiert. PIP3 fungiert als zentrales Signalmolekül in diesem Signalweg.
Die Phosphatase PTEN wirkt in diesem Prozess antagonistisch, indem sie PIP3 durch Dephosphorylierung wieder in PIP2 überführt und somit die Signaltransduktion negativ reguliert.2,3,6,7 PIP3 vermittelt die Rekrutierung und Aktivierung von AKT, einem zentralen Effektor des Signalwegs. AKT liegt in drei funktionell weitgehend überlappenden Isoformen vor, kodiert durch die Gene AKT1, AKT2 und AKT3.2,4,5 Nach Aktivierung durch PIP3 phosphoryliert AKT eine Vielzahl von Zielproteinen, darunter mTOR und reguliert so essenzielle zelluläre Prozesse.3,7 Zu den wichtigsten Funktionen von AKT zählen die Hemmung apoptotischer Signalwege, die Förderung der Zellproliferation sowie die Aktivierung der Proteinsynthese.2,8
Diese Kaskade von Phosphorylierungen resultiert in einer verstärkten Expression von Genen, die für Zellstoffwechsel, Zellwachstum, Zellproliferation, Angiogenese sowie die Inhibition apoptotischer Signalwege essenziell sind. Letztlich ermöglichen sie Tumorzellen einen signifikanten Überlebensvorteil.7
Abkürzungen
AKT: AKT Serin/Threonin-Kinase (Protein); AKT1: AKT Serin/Threonin-Kinase 1 (Gen); EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; GPCR: G-Protein-gekoppelter Rezeptor; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; HR+: Hormonrezeptor-positiv; IGF: Insulinähnliche Wachstumsfaktoren; mTOR: Mechanistic Target of Rapamycin; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase (Protein); PIK3CA: Phosphoinositid-3-Kinase katalytische Untereinheit alpha (Gen); PIP2: Phosphatidylinositol(4,5)-bisphosphat; PIP3: Phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphat; PTEN: Phosphatase- und Tensin-Homolog (Gen); PTEN: Phosphatase- und Tensin- Homolog (Protein); RTK: Rezeptortyrosinkinase
- Mayer IA, et al. Annu Rev Med. 2016:67:11-28.
- Miricescu D, et al. Int J Mol Sci 2020 Dec 26;22(1):173.
- Osborne CK, et al. Annu Rev Med 2011:62:233-47.
- Basu A, et al. Cancers (Basel) 2021 Jul 9;13(14):3445.
- Hinz N, et al. Cell Commun Signal 2019 Nov 21;17(1):154.
- Henager SH, et al. Chembiochem 2020 Jan 15;21(1-2):64-68.
- Martorana F, et al. Front Pharmacol 2021 Apr 29:12:662232.
- Yu JSL, et al. Development (2016) 143 (17): 3050–3060.
