Was ist KRAS und welche Funktion hat es?
Das Kirsten Rat Sarkoma (KRAS) Onkogen gehört zur RAS-Familie, der am häufigsten mutierten Genfamilie bei menschlichen Krebserkrankungen.1 Das KRAS-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 (12p11.1–11.2) und besteht aus sechs Exons. Es kodiert für ein 21 kDa kleines, membrangebundenes Guanosin-Nukleotid-bindendes Protein (G-Protein) mit geringer intrinsischer GTPase-Aktivität.1 Das KRAS-Protein fungiert als molekularer Schalter und steuert zentrale Signaltransduktionswege, indem es Signale von aktivierten Membranrezeptoren an intrazelluläre Zielstrukturen weiterleitet.2
KRAS-Proteine sind Schlüsselelemente der Signaltransduktion
KRAS-Proteine werden durch Wachstumsfaktoren, Chemokine, Ca2+ oder Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) aktiviert.3 Nach ihrer Aktivierung können sie verschiedene Signalwege auslösen, darunter der RAF/MEK/ERK/MAPK-Signalweg, der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg und der RAL-Weg. Diese sind entscheidend an der Regulation von Zellproliferation, Migration und Überleben beteiligt.3,4
In gesunden Zellen liegen KRAS-Proteine in zwei funktionellen Zuständen vor: KRAS-GTP (aktiv) und KRAS-GDP (inaktiv). Die Aktivierung erfolgt über Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren (GEFs), die den Austausch von Guanosin-Diphosphat (GDP) gegen Guanosin-Triphosphat (GTP) katalysieren. Die Inaktivierung wird in der Regel durch GTPase-aktivierende Proteine (GAPs) vermittelt, welche die intrinsische GTPase-Aktivität von KRAS verstärken und so den inaktiven Zustand von KRAS aufrechterhalten.3 Mutationen im KRAS-Gen, insbesondere an Codon 12 (z. B. KRAS G12C) oder Codon 13, verhindern die Bindung von GAPs an KRAS-GTP. Dadurch wird die Inaktivierung des Proteins blockiert. Infolgedessen bleibt KRAS dauerhaft im aktiven Zustand, was zu einer kontinuierlichen Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden führt. Dies begünstigt eine unkontrollierte Zellproliferation sowie ein gestörtes Zellüberleben.4
Abkürzungen
AKT: Serin/Threonin-Kinase AKT (Protein); ERK: Extrazelluläre signalregulierte Kinase; G-Protein: GTP-bindendes Protein; GAP: GTPase-aktivierendes Protein; GDP: Guanosin-Diphosphat; GEF: Guanin-Nukleotid-Austausch-Faktor; GTP: Guanosin-Triphosphat; kDa: Kilodalton; KRAS: Kirsten Rat Sarcoma (Gen); KRAS: Kirsten Rat Sarkoma (Protein); MAPK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MEK: MAPK/ERK-Kinase; mTOR: mechanistic target of rapamycin; NFkB: Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells; P: phosphoryliert; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase (Protein); RAF: rapidly accelerated fibrosarcoma; RAL: RAS-like GTPase; RAS: Rat sarcoma (GTPase); RTK: Rezeptortyrosinkinase
- Reita D, et al. Cancers (Basel) 2022;14(5):1321.
- Xie M, et al. Front Oncol 2021;11:672612.
- Huang L, et al. Signal Transduct Target Ther 2021;6(1):386.
- Cascetta P, et al. Cancers (Basel) 2022;14(21):5430.
