HER2-Diagnostik beim Lungenkarzinom
Relevanz der HER2-Testung beim NSCLC
HER2-Alterationen treten bei einem kleinen, jedoch klinisch bedeutsamen Teil der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) auf. Besonders HER2 (ERBB2)-Mutationen – vor allem Insertionen in Exon 20 – finden sich bei etwa 1–4 % der Adenokarzinome und gewinnen zunehmend an therapeutischer Relevanz, seit zielgerichtete und zugelassene Therapien verfügbar sind.1–4
Die verlässliche Identifikation von HER2-Veränderungen (Mutationen, Amplifikationen, Überexpression) ist daher ein zentraler Bestandteil der modernen molekularpathologischen Diagnostik. Eine frühzeitige, präzise Testung – insbesondere bei therapienaiven Patient:innen – ermöglicht eine personalisierte Therapieplanung.2,5
Für die Pathologie ergibt sich daraus die Notwendigkeit, HER2-Testungen gemäß aktueller Leitlinien unter Einsatz valider Methodenkombinationen (Next-Generation-Sequencing [NGS], Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH], Immunhistochemie [IHC]) mit hoher diagnostischer Präzision durchzuführen.
HER2-Mutationstestung mittels Next-Generation-Sequencing (NGS)
Die Testung auf HER2 (ERBB2)-Mutationen sollte initial („upfront“) im Rahmen einer umfassenden NGS-basierten molekularpathologischen Analyse bei allen Patient:innen mit NSCLC im Stadium IV erfolgen, um eine fundierte Entscheidung zur Erstlinientherapie zu ermöglichen.2,5,6 HER2-Alterationen in anderen Stadien werden nur bei spezieller Indikationsstellung getestet.2,5 Eine geeignete NGS-Plattform sollte in der Lage sein, alle klinisch relevanten HER2 (ERBB2)-Alterationen zu erfassen, einschließlich Punktmutationen, Insertionen, Amplifikationen und Kopienzahlvariationen.6
Bei Rezidivfällen steht häufig kein ausreichend verwertbares Tumorgewebe zur Verfügung, was die Erstellung eines aktuellen molekularen Profils erschwert. Dieses Defizit kann die Auswahl einer optimalen Therapie deutlich beeinträchtigen. Die molekulare Charakterisierung von HER2 (ERBB2)-Alterationen bei therapienaiven NSCLC-Patient:innen ist daher essenziell für die personalisierte Therapieplanung.7
Im Kontext einer erworbenen EGFR TKI-Resistenz sollten ergänzend zur NGS-Analyse eine FISH-Untersuchung auf HER2 (ERBB2)-Amplifikation sowie eine immunhistochemische Bestimmung der HER2-Expression erfolgen, um die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen zu identifizieren.6 Auch im Rahmen klinischer Studien kann eine Testung auf HER2 (ERBB2)-Amplifikation und -Expression erforderlich sein.6
Geeignete Tumorproben für die HER2 (ERBB2)-Mutationstestung
Für die HER2 (ERBB2)-Testung mittels NGS können Tumorgewebe (frisch gefroren oder FFPE), zytologische Proben sowie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) verwendet werden.6 Bevorzugt wird Tumorgewebe, das einen ausreichenden Anteil vitaler Tumorzellen enthalten sollte – möglichst ohne ausgeprägte Nekrosen, Fibrosen, Muzin oder entzündliche Veränderungen.6
In rund 23 % der Fälle ist das verfügbare Gewebe für molekulare Analysen nicht ausreichend.8 Gründe hierfür sind unter anderem schwer zugängliche Tumorlokalisationen oder Komorbiditäten, die eine invasive Biopsie verhindern. Zusätzlich kann eine geringe Tumorzelldichte, z. B. infolge ausgedehnter Nekrosen, die NGS-Analyse limitieren.8 In solchen Fällen kann die Analyse von ctDNA im Rahmen einer Liquid Biopsy eine nicht-invasive Alternative zur molekularen Charakterisierung darstellen.
Die Rolle der Liquid Biopsy beim NSCLC
Die ctDNA stellt eine valide nicht-invasive Alternative zur Gewebebiopsie dar, wenn kein geeignetes Tumormaterial verfügbar ist und der Tumor ausreichend DNA ins periphere Blut freisetzt.9 Für die Gewinnung von ctDNA müssen standardisierte Protokolle zur Plasmapräparation strikt eingehalten werden.2
Laut den S3-Leitlinien zum Lungenkarzinom sollte bei unzureichendem Gewebematerial und nicht vertretbarem Risiko einer Rebiopsie eine Liquid Biopsy erfolgen – vorausgesetzt, die Diagnose ist histologisch oder zytologisch gesichert.2 Bei akquirierter TKI-Resistenz und negativer oder klinisch nicht durchführbarer Biopsie sollte ergänzend eine Liquid Biopsy durchgeführt werden, um mögliche Resistenzmechanismen zu identifizieren.2
Abkürzungen
ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA; EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; ERBB2: v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog; FFPE: formalinfixiert, paraffineingebettet; FISH: Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (Gen); HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (Protein); IHC: Immunhistochemie, NGS: Next-Generation-Sequencing; NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; TKI: Tyrosinkinase-Inhibitor
- Li BT, et al. N Engl J Med 2022;386(3):241–51.
- S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Version 4.0, April 2025. Verfügbar unter register.awmf.org/assets/guidelines/020-007OLl_S3_Praevention-Diagnostik-Therapie-Nachsorge-Lungenkarzinom_2025-04.pdf. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- Yu Y, et al. Cancer Treat Rev 2023;114:102520.
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 4.2025. Verfügbar unter www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nichtkleinzellig (NSCLC); April 2025. Verfügbar unter www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: Oktober 2025.
- Ren S, et al. ESMO Open 2022;7(1):100395.
- Han Y, et al. Front Oncol 2023;13:1121708.
- Lazzari C, et al. Diagnostics (Basel) 2020;10(12):1092.
- Maglio G de, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2022;169:103561.
