ESR1 beim Mammakarzinom
Der Östrogenrezeptor α (ERα), kodiert durch das ESR1-Gen, hat beim Mammakarzinom eine entscheidende biologische und klinische Bedeutung, insbesondere beim Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen (HER2–) metastasierten Brustkrebs (mBC). Als Vermittler östrogenabhängiger Signalwege ist das ERα sowohl am Tumorwachstum beteiligt als auch ein Angriffspunkt für Therapieoptionen beim HR+/HER2- Mammakarzinom. ESR1-Mutationen (ESR1m) entstehen häufig im Krankheitsverlauf unter endokriner Therapie und unterliegen einer dynamischen Entwicklung. Aktivierende ESR1m gelten als wichtiger Treiber der erworbenen endokrinen Resistenz und sind häufig mit ungünstigen Krankheitsverläufen assoziiert. Vor diesem Hintergrund ist ein kontinuierliches Monitoring des Mutationsstatus im klinischen Alltag essenziell.1-3
Bedeutung und Prävalenz von ESR1-Mutationen beim Mammakarzinom
Die Bedeutung von ESR1-Mutationen hat in den letzten Jahren stark zugenommen, da sie einen unabhängigen Marker für die Entwicklung einer endokrinen Resistenz darstellen und damit die Prognose sowie die Auswahl nachfolgender Therapiestrategien entscheidend beeinflussen.1-3
ER sind ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren, die zu einer Familie der nukleären Hormonrezeptoren gehören. Das ESR1-Gen kodiert den Östrogenrezeptor-alpha (ERα), einen Transkriptionsfaktor, der besonders häufig mit Brustkrebs in Verbindung gebracht wird. Etwa 70 % der Brustkrebsfälle sind HR+; d. h. sie exprimieren Östrogenrezeptoren (ER) und/oder Progesteronrezeptoren (PR), einen der häufigsten molekularen Subtyp sowohl bei frühem als auch bei fortgeschrittenem Brustkrebs wird.2,4,5
Die endokrine Therapie bildet das Rückgrat zahlreicher Therapieregime beim HR+/HER2– mBC
Für Patientinnen mit HR+/HER2– Mammakarzinom stellt die endokrine Therapie (ET) sowohl im frühen als auch im metastasierten Krankheitsstadium die empfohlene Behandlungsstrategie dar.6,7 Abhängig vom Wirkmechanismus lassen sich endokrine Therapien in drei Wirkstoffklassen einteilen:
selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM), selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) sowie Therapien zur Suppression der Östrogen-/Östradiolproduktion, insbesondere Aromatasehemmer (AI).5 Die unterschiedlichen Wirkprinzipien dieser Substanzklassen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirkweise der wichtigsten endokrinen Therapien beim Mammakarzinom
Trotz der Wirksamkeit endokriner Therapien übt ihre langfristige Anwendung einen selektiven Druck auf den Tumor aus, der die Entstehung erworbener Resistenzmechanismen begünstigt. Unter diesem Selektionsdruck können sich insbesondere somatische ESR1-Mutationen entwickeln. Diese Mutationen führen häufig zu einer konstitutiven, ligandenunabhängigen Aktivierung des Rezeptors und damit zu einer verminderten Wirksamkeit der klassischen antiöstrogenen Wirkstoffklassen. Dies führt dazu, dass viele Patient:innen innerhalb der ersten Jahre der Erstlinientherapie einen Progress erleiden und das erreichbare progressionsfreie Überleben (PFS) mit jeder folgenden Therapielinie sinkt.1
Zunehmende Prävalenz von ESR1-Mutationen bei Progression
Die Prävalenz von ESR1-Mutationen ist abhängig vom Krankheitsstadium und steigt mit zunehmender Therapiedauer und -linie an:10 In endokrin-therapienaiven Primärtumoren werden ESR1-Mutationen nur selten beobachtet (< 1 %).10,11 Nach adjuvanter endokriner Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) werden sie bei Patient:innen mit Rezidiv in etwa 4–5 % der Fälle nachgewiesen.10,12 Im metastasierten Stadium des HR+/HER2– Mammakarzinoms nimmt die Prävalenz von ESR1-Mutationen weiter zu, insbesondere nach AI-Exposition.3,10,13 Nach einer endokrinen Erstlinientherapie mit AI + CDK4/6-Inhibitoren steigt die Prävalenz in späteren Therapielinien deutlich an und kann etwa 30–50 % erreichen.14-16
ESR1-Variantenspektrum und klonale Komplexität im metastasierten Stadium
In einer groß-angelegten Real-World-Analyse zeigten Rinaldi et al., dass ESR1-Mutationen bevorzugt im metastasierten Setting auftreten und insbesondere Varianten in der Ligandenbindungsdomäne des Östrogenrezeptors betreffen.18 Die Daten tendieren dazu, dass ESR1 als metastasenassoziierten Resistenzmechanismus gesehen werden kann, und erweitern das Spektrum über die klassischen Hotspot-Mutationen hinaus.
Aktuelle prospektive ctDNA‑Analysen zeigen, dass im metastasierten Setting der überwiegende Teil der ESR1‑Mutationen auf wenige, gut charakterisierte Hotspot‑Varianten entfällt: Insgesamt wiesen 94 % der randomisierten Patient:innen mindestens eine der vier häufigsten ESR1‑Mutationen (D538G, Y537S, Y537N, E380Q) auf.20 Zugleich wurden bei 18 % der Patientinnen mehrere unterschiedliche ESR1‑Mutationen parallel nachgewiesen, was die klonale Heterogenität und ddie Koexistenz verschiedener ESR1‑getriebener Resistenzklone unter endokriner Therapie widerspiegelt.19
Rationale für serielle ESR1-Testung
Die klonale Dynamik von ESR1-Mutationen, getrieben durch Therapiedruck, macht ein serielles Monitoring sinnvoll und notwendig. Die Liquid Biopsy erlaubt eine minimalinvasive, sensitive und wiederholbare Erfassung von ESR1-Mutationen in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA). Sie eignet sich besonders, um emergente Resistenzklone frühzeitig zu detektieren, bevor diese sich radiologisch manifestieren.
Der Nachweis von ESR1-Mutationen in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ermöglicht eine minimalinvasive, zeitnahe Erfassung der klonalen Dynamik.21-23
Studien und Leitlinienempfehlungen zur ESR1-Testung beim mBC
Die Charakterisierung des ESR1-Mutationsstatus hat sich zu einem zentralen Bestandteil der Diagnostik im HR+/HER2– mBC entwickelt. ESR1-Mutationen entstehen überwiegend unter endokrinem Selektionsdruck, sind im Primärtumor selten nachweisbar und gewinnen insbesondere im metastasierten Verlauf unter fortgesetzter endokriner Therapie an therapeutische Bedeutung.6,7,17,24,25 Für die Pathologie bedeutet dies eine zunehmende Verschiebung von einer einmaligen Analyse hin zu einer zeitpunktgerechten, evidenzbasiert wiederholten molekularen Bewertung.
ASCO empfiehlt die routinemäßige Testung auf ESR1-Mutationen bei Rezidiv oder Progression unter endokriner Therapie, bevorzugt mittels ctDNA, da diese sensitiver und minimalinvasiv ist. Zudem sollen Patient:innen mit initial ESR1-Wildtyp bei späteren Progressionen erneut getestet werden, da die ESR1m typischerweise therapieinduziert entstehen.17
Die AGO stuft den Nachweis von ESR1-Mutationen in Metastasen oder Plasma als therapierelevant ein (LoE 1b, GR B, AGO++). Damit gehört die ESR1-Analyse zur regulären Mutationsdiagnostik im metastasierten Setting.6
Die S3-Leitlinie Mammakarzinom empfiehlt bei neu diagnostiziertem oder progredientem metastasiertem Mammakarzinom –sofern technisch möglich – eine Biopsie der Fernmetastase mit Bestimmung von ER, PR und HER2. Zusätzlich sollen weitere molekularpathologische oder immunhistologische Tests z. B. an Tumorgewebe oder ctDNA durchgeführt werden, wenn das Ergebnis den Behandlungsansatz ändert oder wenn die Patient:in Zugang zu geeigneten Therapiemaßnahmen oder klinischen Studien erhält; hierzu zählen beim ER+/HER2–mBC ausdrücklich auch ESR1‑Mutationen.7 Die Priorisierung einzelner Marker, einschließlich erworbener Resistenzmechanismen wie ESR1, erfolgt auf Basis ergänzender nationaler und internationaler Empfehlungen, insbesondere der AGO.6
Auch die NCCN empfiehlt, den ESR1-Mutationsstatus bei Progression nach vorausgegangener endokriner Therapie zu bestimmen – bevorzugt mittels ctDNA-Analyse. Wichtig für die Befundinterpretation: Bei negativem ctDNA‑Befund und niedriger Tumorfraktion im Plasma sollte ergänzend eine gewebebasierte NGS‑Testung erwogen werden, da Mutationen sonst übersehen werden können.24
Relevanz für die Pathologie: Anforderungen der ESR1m-Testung
ESR1 sollte zeitpunktgerecht, hochsensitiv und bevorzugt mittels Liquid Biopsy bestimmt werden – zum einen bei Progress nach einer endokrinen Therapie, zum anderen im Rahmen eines molekularen, wiederholten Monitorings während laufender Erstlinientherapie. Das ctDNA-Monitoring Konzept stellt hohe Anforderungen an die molekulare Diagnostik:
- Sehr sensitive ctDNA-Analytik für niedrige Allelfrequenzen, da emergente ESR1m zunächst in kleinen Tumorklonen auftreten und frühzeitig erkannt werden müssen
- Reproduzierbare Ergebnisse zur sicheren Identifikation neu auftretender Mutationen
- Standardisierte Prozesse für Probenhandling und kurze Befundlaufzeiten
- Serielle ctDNA-Analysen müssen etabliert und qualitätsgesichert verfügbar sein
- Enge Abstimmung mit Behandler:innen, da der Zeitpunkt der Mutationsdetektion direkt therapeutische Konsequenzen hat
- Befundinterpretation muss Tumorfraktion, Präanalytik und Assay-Sensitivität berücksichtigen
- Bei einem negativen Befund sollte auf eine erneute Testung im Sinne des Monitorings hingewiesen werden
Abkürzungen:
AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V.; AI: Aromatase-Inhibitor(en); ASCO: American Society of Clinical Oncology; CDK4/6: Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6; CDK4/6i: CDK4/6-Inhibitor; ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA; ddPCR: Droplet Digital PCR; ER: Östrogenrezeptor; ERα: Östrogenrezeptor alpha; ESR1: Östrogenrezeptor 1 (Gen); ESR1m: ESR1-Mutation; ET: endokrine Therapie; GR: Empfehlungsgrad (Grade of Recommendation); HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; HR: Hazard Ratio; mBC: metastasiertes Mammakarzinom; mPFS: medianes progressionsfreies Überleben; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; NGS: Next-Generation-Sequenzierung; PFS: progressionsfreies Überleben; PR: Progesteronrezeptor; SERD: selektive Estrogenrezeptor-Degrader; SERM: selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren; 1L: Erstlinien; 2L: Zweitlinien; 3L: Drittlinien
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