ESR1-Diagnostik beim Mammakarzinom
Die Diagnostik von ESR1-Mutationen hat sich zu einem zentralen Bestandteil der Versorgung von Patientinnen mit HR+/HER2– Mammakarzinom entwickelt. Während die Testung im klinischen Alltag bislang überwiegend als einmalige Analyse bei Krankheitsprogression erfolgt, rückt zunehmend die präzise, zeitpunktgerechte Erfassung therapieinduzierter Resistenzmechanismen in den Fokus. Liquid Biopsy-basierte Verfahren spielen dabei eine wachsende Rolle, da sie therapieassoziierte Veränderungen im Tumorgenom dynamisch erfassen können.1-5
Indikationen für die ESR1-Diagnostik
Die Bestimmung des ESR1-Status gehört zur Diagnostik der erworbenen, therapieinduzierten endokrinen Resistenz. Indiziert ist sie insbesondere in folgenden Situationen:
- Progression unter endokriner Therapie im metastasierten Setting, in der Regel in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor6-8
- Neue metastatische Manifestationen mit Verdacht auf molekulare Veränderung4,8
- Therapieentscheidungen im metastasierten Stadium, bei denen der ESR1-Mutationsstatus die Auswahl moderner oraler endokriner Therapien (orale SERD) beeinflusst6-8
- Situationen, in denen invasive Re-Biopsien nicht möglich oder nicht repräsentativ erscheinen4,8
Diese Indikationen werden durch Studien gestützt, die zeigen, dass ESR1-Mutationen überwiegend unter endokrinem Selektionsdruck entstehen und damit besonders bei einer Progression relevant werden.9-12 Darüber hinaus zeigen aktuelle Daten, dass ESR1-Mutationen bereits vor einer manifesten Progression nachgewiesen werden können13-15 – was über die auf den Krankheitsprogress beschränkte Einmaltestung hinaus den Ansatz eines seriellen ESR1-Monitorings begründet.
Gewebe- vs. Liquid Biopsy: komplementäre Verfahren
Die Gewebebiopsie bleibt ein zentraler Bestandteil der onkologischen Diagnostik, insbesondere wenn eine morphologische, histologische oder immunhistochemische (Re-)Evaluierung erforderlich ist. Für die Mutationsdiagnostik dynamischer, therapieinduzierter Resistenzmechanismen wie ESR1-Mutationen ist ihre Aussagekraft jedoch begrenzt. Eine einzelne Gewebeprobe bildet die ausgeprägte räumliche Tumorheterogenität häufig nur unzureichend ab. Wiederholte invasive Entnahmen sind im klinischen Alltag zudem oft nicht praktikabel oder nicht repräsentativ.2,8
Demgegenüber bietet die Liquid Biopsy auf Basis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) entscheidende Vorteile, insbesondere für das serielle Monitoring auf ESR1m. Da ctDNA genetisches Material aus unterschiedlichen Tumorarealen enthält, erlaubt sie eine integrativere Abbildung der systemischen Tumorbiologie.16-18 Zudem können Veränderungen im ESR1-Mutationsstatus bereits vor klinischen oder radiologischen Progressionszeichen nachgewiesen werden.1,14,15,19,20 Die geringe Invasivität erleichtert serielle Untersuchungen und macht die ctDNA-Analyse besonders geeignet für ein zeitpunktgerechtes molekulares Monitoring.16-18 Für die Praxis ergeben sich daraus insbesondere Vorteile hinsichtlich der Erfassung räumlicher Heterogenität, der zeitlichen Dynamik therapieinduzierter Resistenz und der Wiederholbarkeit im Therapieverlauf.
Diese komplementäre Rolle von Gewebe- und Liquid Biopsy wird durch aktuelle Real-World-Daten weiter untermauert. In einer auf dem ESMO-Kongress 2024 präsentierten Analyse von Tsai et al. wurden Tumorgewebe (Gewebebiopsie) und ctDNA (Liquid Biopsy) direkt hinsichtlich der Erfassung therapierelevanter genomischer Alterationen verglichen.21
Während sich für manche Biomarker wie z.B. PIK3CA und AKT1 eine hohe Konkordanz zeigte, waren jedoch ESR1m in der ctDNA häufiger nachweisbar als im korrespondierenden Tumorgewebe. 21
Für die klinische Praxis ergibt sich daraus eine klare Konsequenz: Während Gewebebiopsien weiterhin unverzichtbar bleiben, ist die Liquid Biopsy für die ESR1m-Testung in vielen klinischen Situationen die diagnostisch bevorzugte Methode. Insbesondere beim Biomarker-Monitoring-Ansatz vor Progress unter endokriner Therapie liefert die ctDNA-Analyse ein aktuelleres und biologisch relevanteres Abbild der Resistenzsituation als eine einmalige Gewebeuntersuchung.1,3,13,22
Die unterschiedlichen Eigenschaften von Gewebe- und Liquid Biopsy verdeutlichen ihre komplementäre Rolle in der Diagnostik:
cfDNA vs. ctDNA: Grundlagen für die Interpretation
Im peripheren Blut zirkuliert zellfreie DNA (cell-free DNA, cfDNA), die überwiegend aus physiologischen Prozessen gesunden Gewebes stammt und etwa durch Apoptose, Nekrose oder aktive Sekretion freigesetzt wird. Nur ein kleiner, aber diagnostisch hoch relevanter Anteil dieser cfDNA stammt aus Tumorzellen; er wird als zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bezeichnet.26
Die Nachweisbarkeit von ESR1-Mutationen hängt maßgeblich ab von:
Tumorlast und Metastasierungslokalisation
Wirksamkeit der laufenden Therapie
Biologie der Metastasen
präanalytischen Faktoren (z. B. Röhrchentyp, Verarbeitungszeit, Lagerung)18
den herangezogenen Methoden
Dieses Verständnis ist entscheidend für die korrekte Einordnung von Nachweisgrenzen, Sensitivität und Aussagekraft ctDNA-basierter Analysen.2,3,18
Analytische Verfahren und praktische Anforderungen
Für die ESR1m-Diagnostik kommen molekulare Methoden zum Einsatz, die typische Mutations-Hotspots und niedrige Allelfrequenzen zuverlässig detektieren können. Hierfür sind hochempfindliche Verfahren wie ddPCR oder NGS mit validierten Nachweisgrenzen erforderlich.2-4
Wesentliche Anforderungen an pathologische Laborprozesse sind:
- standardisierte Präanalytik und zeitnahe Plasmaverarbeitung
- validierte Nachweisgrenzen und Qualitätskontrollen
- reproduzierbare Ergebnisse bei niedriger Tumorfraktion2,4
Die Wahl des Verfahrens sollte sich an der klinischen Fragestellung orientieren (fokussierte Mutationsanalyse vs. breiteres molekulares Profiling).3,4
Für die pathologische Befundinterpretation sind darüber hinaus folgende Aspekte der Liquid Biopsy zu berücksichtigen:
ESR1m Monitoring: wann sinnvoll?
Mehrere Studien zeigen, dass ESR1-Mutationen unter endokriner Therapie im Verlauf entstehen können und sie können daher frühzeitig einen Hinweis auf eine erworbene endokrine Resistenz geben.10,15,20 Weil sich diese Dynamik mit einer einzelnen Momentaufnahme nur unzureichend abbilden lässt, wird eine wiederholte (serielle) Bestimmung des Mutationsstatus im Therapieverlauf nahegelegt.
Studien zeigen, dass ein solches Monitoring diagnostisch nutzbar ist.13,22 Unter endokriner Erstlinientherapie (Aromatasehemmer in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor) ließen sich mittels wiederholter ctDNA-Analysen neu entstehende ESR1-Mutationen bereits vor einer klinischen oder radiologischen Krankheitsprogression nachweisen. Dieser frühe molekulare Resistenznachweis kann wichtig für die Therapieplanung sein.13
Aktuelle Arbeiten unterstreichen den wachsenden Stellenwert von ctDNA bei Patient:innenselektion und therapeutischer Steuerung.1,17,29
Bedeutung für die pathologische Praxis
Mit der ESR1m-Diagnostik erweitert sich die Rolle der Pathologie hin zu einem kontinuierlichen molekularen Monitoring, das eng an klinische Entscheidungszeitpunkte geknüpft ist.
Zu den wichtigsten Anforderungen gehören:4
qualitätsgesicherte ctDNA-Diagnostik
klare Kommunikation analytischer Grenzen
valide Interpretation bei geringer Tumorfraktion
interdisziplinäre Verzahnung im Tumorboard
Damit liefert die Pathologie entscheidende molekulare Informationen, die für eine zeitpunktgerechte, mutationsbasierte Therapieplanung erforderlich sind.4
Abkürzungen
AKT1: Serin/Threonin-Kinase AKT 1 (Gen); BRAF: Serin/Threonin-Kinase B-Raf (Gen); CDK4/6: Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6; cfDNA: zellfreie DNA; ctDNA: zirkulierende Tumor-DNA; ddPCR: Droplet Digital PCR; DNA: Desoxyribonukleinsäure; ESMO: European Society for Medical Oncology; ESR1: Östrogenrezeptor 1 (Gen); ESR1m: ESR1-Mutation; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; HR: Hormonrezeptor; NGS: Next-Generation-Sequencing; NTRK: Neurotrophe Tyrosinrezeptor-Kinasen (Gen); PIK3CA: Phosphoinositid-3-Kinase katalytische Untereinheit alpha (Gen); PTEN: Phosphatase- und Tensin-Homolog (Gen); SERD: selektive Estrogenrezeptor-Degrader; VAF: Varianten-Allelfrequenz
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