HER2-Diagnostik bei weiteren soliden Tumorentitäten
Der HER2-Status ist als prognostischer Biomarker in der Tumordiagnostik fest etabliert. Außerdem gilt eine HER2 Protein-Überexpression schon seit Jahrzehnten als prädiktiv für das Ansprechen auf HER2-gerichtete Therapien, weshalb die HER2-Testung per IHC insbesondere beim Mamma- und Magenkarzinom etablierter Standard ist.
Die starke HER2 Protein-Überexpression (IHC 3+) als prädiktiver Biomarker gewinnt im Rahmen HER2-gerichteter Therapieansätze bei soliden Tumoren zunehmend an Bedeutung. Besonders entscheidend ist daher ein klares Verständnis, welche Scoring-Kriterien bei welchem Gewebe anzuwenden sind.1–5
Derzeit gibt es nur für Mammakarzinome und Magenkarzinome validierte Scoring-Kriterien und für andere solide Tumoren gilt es tumorentitätsspezifische Unterschiede in Expressionsmustern zu berücksichtigen, die richtigen Scoring‑Systeme anzuwenden und eine standardisierte Vorgehensweise entlang der gesamten diagnostischen Prozesskette einzuhalten.5–7
Informationen zu den Scoring-Kriterien für Mammakarzinome
Informationen zu den Scoring-Kriterien für Magenkarzinome
Behandlungsbedarf bei HER2-positiven Tumorentitäten
HER2‑positive Tumoren sind häufig mit einer aggressiven Tumorbiologie, rascher Krankheitsprogression und früher Metastasierung assoziiert. Insbesondere in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien besteht weiterhin ein hoher therapeutischer Bedarf bei HER2‑positiven soliden Tumoren, die insgesamt mit einer ungünstigen Prognose einhergehen.6,8
Prävalenzen von HER2-Alterationen
HER2-positive Tumore zeichnen sich durch eine starke HER2 Protein-Überexpression aus (IHC 3+ bzw. IHC 2+ / ISH-positiv), die in 90–95 % der Fälle auf einer Amplifikation des HER2 (ERBB2) Gens beruht. Darüber hinaus können aber auch DNA‑Hypomethylierungen in der Promotorregion, verschiedene posttranskriptionelle und epigenetische Regulationsmechanismen sowie Mutationen des Tumorsuppressorgens TP53 zu einer HER2 Protein-Überexpression beitragen.9–11
In klinischen Studien wurden unter anderem HER2‑positive solide Tumoren wie Cholangiokarzinome, Pankreaskarzinome, Endometriumkarzinome, urotheliale Karzinome, Lungenkarzinome, kolorektale Karzinome sowie Ovarial‑ und Zervixkarzinome untersucht. Diese und weitere Tumorentitäten weisen einen relevanten Anteil an starker HER2 Protein‑Überexpressionen (IHC 3+) auf.4,5,12–60
Die Angaben zur Prävalenz der HER2-Alterationen variieren in der Literatur stark. Die hier angegebenen Prozentsätze können von anderen Quellen abweichen. Alle Prävalenzen für eine starke HER2 Protein-Überexpression (IHC 3+) stammen aus den Publikationen.5,12 Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit tumortypspezifischer Daten zur Biomarker‑Testung wurden die hier dargestellten Prävalenzbereiche aus global erhobenen Datensätzen abgeleitet.4,5,12–60
Diagnostische Kriterien für einen positiven HER2-positiv (IHC 3+) Status
Die etablierten ASCO/CAP‑Kriterien zur Beurteilung der HER2 IHC beim Magenkarzinom sind inklusiver und können auch für weitere solide Tumorentitäten (außer Mammakarzinome mit eigenen, strengeren Scoring-Kriterien) herangezogen werden.7,61,62
Bei der Beurteilung des HER2 IHC-Status sind mehrere diagnostisch relevante Kriterien zu berücksichtigen. Dazu zählen insbesondere das Membranfärbemuster der Tumorzellen, der Anteil der gefärbten Tumorzellen sowie die Intensität der Membranfärbung.7,65,66 Diese Membranfärbemuster korrelieren direkt mit der Anzahl beziehungsweise der Dichte der HER2‑Rezeptoren auf der Zellmembran und reflektieren damit den Grad der HER2 Protein-Überexpression.67–72
Entsprechend der Magen-Kriterien werden drei Membranfärbemuster mit intensiver Färbung zusammengezählt (komplett, basolateral und lateral), um bei einem Anteil von mehr als 10 % der Tumorzellen einen IHC 3+ Score zu vergeben. Die Brust-Kriterien berücksichtigen für diese Bewertung hingegen ausschließlich die komplette Membranfärbung.7
Ein weiterer wesentlicher Unterschied betrifft die Differenzierung nach Probenmaterialart: Die Magen-Kriterien unterscheiden zwischen Resektat (größer, mit mehr Gewebekontext) und Biopsie (kleiner, mit wenig Gewebekontext). Aufgrund der Tumorheterogenität bei Biopsien gilt bereits ein Cluster ab fünf entsprechend gefärbten Tumorzellen als IHC 3+ Score. Nach den Brust-Kriterien wird nicht anhand der Art des Probenmaterials unterschieden.7
Die Färbemuster einer HER2 Protein-Überexpression (IHC 3+) können je nach Tumorentität variieren, was mit tumorspezifischen Unterschieden in der Gewebemorphologie zusammenhängt und praktische Erfahrung und Expertise bei den befundenden Pathologen:innen erfordert.
Der pathologische Befund sollte alle für die Beurteilung der therapeutischen Eignung relevanten Parameter vollständig und eindeutig dokumentieren:
- Numerischer IHC‑Score
- Klinischer HER2‑Status (positiv oder negativ)
- Färbemuster und ‑intensität bzw. prozentualer Anteil
- Angewendete Scoring-Kriterien (z. B. ASCO/ASCP/CAP für Magen 2017)
- Methode (Testbezeichnung)
- Verwendeter Antikörper
Für eine verlässliche Befundung ist eine enge multidisziplinäre Zusammenarbeit essenziell. Alle klinisch relevanten Informationen sollten vollständig, standardisiert bereitgestellt werden, idealerweise in strukturierten Berichten im Checklistenformat mit einheitlicher Terminologie.72,73
Vorteile einer standardisierten, synoptischen Befundung umfassen eine erhöhte Vollständigkeit, Präzision und Anwenderfreundlichkeit der Befundberichte. Sie ermöglicht eine schnellere und präzisere Datenextraktion, vermittelt klare Einblicke in die zur HER2‑Statusbestimmung verwendeten diagnostischen Kriterien, und stellt definierte Datenelemente für eine skalierbare Datenerfassung, Interoperabilität und einen effizienten Austausch bereit.72,74
Aktuelle Vorlagen für eine standardisierte pathologische Tumorbefundung (in engl. Sprache) sind kostenfrei auf den Webseiten des College of American Pathology (CAP) verfügbar.75
Informationen zu den Scoring-Kriterien für Magenkarzinome
Fazit
Für eine bestmögliche Versorgung der Patient:innen empfiehlt sich eine enge multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Patholog:innen, Onkolog:innen und dem Behandlungsteam, für eine routinemäßige und qualitätsgesicherte tumorentitätenübergreifende HER2 IHC-Testung.66
Patholog:innen sollten sich proaktiv mit ihren Einsender:innen austauschen:
- über die künftige Testanforderung (bspw. beim NSCLC gehört zur HER2-Testung neben NGS nun zusätzlich auch eine IHC)
- über den ggf. geänderten Probenbedarf
- über das einheitliche Verständnis, dass die Scoring-Kriterien nach ASCO/ASCP/CAP für Magenkarzinome 2017 bei allen soliden Tumoren (außer Mammakarzinomen) die Basis für eine fundierte Therapieentscheidung bilden
- über die Notwendigkeit einer HER2 IHC‑Testung ab 2L bei Metastasierung/Rezidiv zur informierten Therapieplanung
- über die Option einer nachträglichen HER2 IHC‑Testung an eingelagerten Blöcken, falls zum Testzeitpunkt frisches Probenmaterial nicht gewonnen werden kann.
Abkürzungen
ASCO: American Society of Clinical Oncology; ASCP: American Society for Clinical Pathology; CAP: College of American Pathologists; DNA: Desoxyribonukleinsäure; ERBB2: v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog; GEJ: Gastroösophagealer Übergang; HER2: humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; IHC: Immunhistochemie; ISH: In-situ-Hybridisierung; NGS: Next-Generation-Sequencing; NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom; TP53: Tumorsuppressor-Protein P53 (Gen); 2L: Zweitlinien
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