Immuntherapien, die auf den programmierten Zelltod-1-Rezeptor (PD-1) und seinen Liganden (PD-L1) abzielen, haben zu einer erheblichen Verbesserung der Überlebensraten beim metastasierten Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) geführt. Doch nach wie vor spricht ein großer Anteil von Patient:innen mit mNSCLC nicht auf eine Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) an.1 Die Bestimmung der PD-L1-Expression als prädiktiver Biomarker kann Hinweise darauf geben, welche Patient:innen vermutlich von einer Immuntherapie profitieren. Allerdings korreliert die PD-L1-Expression allein nicht immer mit dem Ansprechen. Weitere Biomarker für das Ansprechen und die Resistenz auf eine Immuntherapie werden benötigt, um die Behandlungsauswahl für Patient:innen mit mNSCLC zu optimieren.1 Neben der PD-L1-Expressionsstärke und der Tumormutationslast (Tumor mutational burden, TMB) stehen auch molekulare Veränderungen im Zusammenhang mit der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren:2–4
Als prognostische bzw. prädiktive Marker beim NSCLC gelten u. a. Mutationen in den Genen für
- KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene),
- STK11 (Serin/Threonin-Kinase 11) und
- KEAP1 (Kelch like ECH Associated Protein 1).1–6
STK11 und KEAP1 in "kalten" Tumoren
KRAS-mutierte Tumore sprechen im Allgemeinen auf eine PD-(L)1-basierte Immuntherapie an7 – ausgenommen es liegen Co-Mutationen wie STK11 und KEAP1 vor: In verschiedenen Studien waren STK11- und KEAP1-Mutationen mit einem verminderten Ansprechen auf PD-1-/PD-L1-Inhibitoren bei NSCLC assoziiert.1–6 Ein möglicher Grund: STK11- und KEAP1-mutierte Tumore verfügen über eine "kalte" immunsuppressive Mikroumgebung, die eine Barriere für die Wirksamkeit von Immuntherapien darstellt.2,8
Umwandlung einer "kalten" Tumormikroumgebung (mod. nach Llinàs-Arias et al. 2021)9 Tumore versuchen den Angriffen des Immunsystems zu entkommen, indem sie ihre Mikroumgebung modulieren: Die erhöhte Präsenz von immunsuppressiven Zellen lässt sie zu einem "kalten" Tumor werden, der schlechter auf eine Immuntherapie anspricht.10 Eine doppelte Immun-Checkpoint-Blockade kann diesen Zustand möglicherweise ändern und die Immunantwort durch die Rekrutierung zytotoxischer T-Lymphozyten verstärken, so dass ein "heißer" Tumor" entsteht.11 "Heiße" Tumore sprechen besser auf eine Immuntherapie an.
Kürzlich wurden jedoch STK11- und KEAP1-Mutationen beim KRAS-mutierten NSCLC mit verbesserten Ergebnissen bei einer doppelten Immun-Checkpoint-Blockade assoziiert.12,13 Es gibt Hinweise darauf, dass die ICB-Kombinationstherapie einen kalten Tumor in einen "heißen" überführen kann.11
Vor dem Hintergrund dieser neuen ICB-Kombinationstherapie als mögliche Erstlinienbehandlung für Patient:innen mit mNSCLC14 sowie neuartiger KRAS-Inhibitoren erscheint die Testung von KRAS, STK11 und KEAP1 in routinemäßig verwendeten NGS-Panels gerechtfertigt.3
BRCA & HRD EGFR PD-L1 HER2