Wie sieht das Ergebnis eines BRCA1/2- bzw. HRD-Tests aus und was sollte bei der Interpretation beachtet werden?
Da Mutationen in allen Genabschnitten vorhanden sein können, müssen beide BRCA1/2-Gene, die zu den größten im Genom gehören, in voller Länge analysiert werden (ca. 16.000 Basenpaare).1
Entscheidend ist auch, dass nicht nur auf bestimmte, häufige Mutationen untersucht wird, sondern tatsächlich beide BRCA1/2-Gene vollständig sequenziert werden.
Darüber hinaus ist auch die Interpretation der Analyseergebnisse umfangreich. So sind zur Klassifizierung der Mutationen aufwendige Datenbank- und Literaturrecherchen notwendig. Diese können von Funktionsanalysen unterstützt werden, die computerbasiert simulieren, welche Auswirkung eine Mutation auf die Funktionsfähigkeit eines Proteins hat.2,3
Da Mutationen in allen Genabschnitten vorhanden sein können, müssen beide BRCA1/2-Gene, die zu den größten im Genom gehören, in voller Länge analysiert werden (ca. 16.000 Basenpaare).1
Entscheidend ist auch, dass nicht nur auf bestimmte, häufige Mutationen untersucht wird, sondern tatsächlich beide BRCA1/2-Gene vollständig sequenziert werden.
Darüber hinaus ist auch die Interpretation der Analyseergebnisse umfangreich. So sind zur Klassifizierung der Mutationen aufwendige Datenbank- und Literaturrecherchen notwendig. Diese können von Funktionsanalysen unterstützt werden, die computerbasiert simulieren, welche Auswirkung eine Mutation auf die Funktionsfähigkeit eines Proteins hat.2,3
Bei der Beschreibung der Methodik sollten neben dem verwendeten Sequenziergerät und der Anreicherungsmethode auch die Zielsequenzen eindeutig spezifiziert werden.
Ein Laborreport sollte Folgendes enthalten:4,5
Immer wieder sind die Ergebnisse genetischer Untersuchungen nicht komplett eindeutig, es finden sich sogenannte unklassifizierte Varianten (UV/VUS). Um diese in ihrer Bedeutung weiter einzugrenzen, kommt die Klassifikation nach Plon et al. (Abb. 1) zum Einsatz. Gerade durch neue NGS-Untersuchungsmethoden bleibt meistens ein ca. 5–6-%-Anteil von Ergebnissen, der der Kategorie 3 zuzuordnen ist.
Tab. 1: Klassifikation der BRCA1/2-Varianten4Für die Auswertung sollen durch die Labore publizierte, sorgfältig kuratierte Datenbanken herangezogen und validierte bioinformatische Methoden und Algorithmen verwendet werden.
Bevorzugt sollen Nukleotid-Varianten mit belegter funktionaler Bedeutung berichtet werden.
Die verfügbaren Testsysteme, wie z. B. der Myriad myChoice® HRD Test, analysieren sowohl die genomische Instabilität als auch den BRCA1/2-Status am Tumorgewebe.
Zur Ermittlung, ob eine HRD vorliegt, wird bei Myriad myChoice® HRD Test ein mittlerer Score aus den drei Einzelscores gebildet. Ein Tumor wird bei diesem Test als HRD-positiv bezeichnet, wenn ein HRD Score ≥ 42 und/oder eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation (Variante Klasse 5 oder 4) vorliegt. Ein negatives Ergebnis liegt vor, wenn ein HRD Score < 42 und keine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Variante vorliegt.6,7
Die verfügbaren Testsysteme, wie z. B. der Myriad myChoice® HRD Test, analysieren sowohl die genomische Instabilität als auch den BRCA1/2-Status am Tumorgewebe.
Zur Ermittlung, ob eine HRD vorliegt, wird bei Myriad myChoice® HRD Test ein mittlerer Score aus den drei Einzelscores gebildet. Ein Tumor wird bei diesem Test als HRD-positiv bezeichnet, wenn ein HRD Score ≥ 42 und/oder eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation (Variante Klasse 5 oder 4) vorliegt. Ein negatives Ergebnis liegt vor, wenn ein HRD Score < 42 und keine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Variante vorliegt.6,7
Wird bei einem/r PatientIn eine pathogene BRCA1/2-Mutation, oder zusätzlich eine HRD bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, nachgewiesen, so eröffnen sich dadurch bei Erfüllung der Zulassungskriterien neue Optionen für die Therapieplanung und daraus folgend neue Therapieoptionen, z. B. für die Behandlung mit PARP-Inhibitoren.
Spätestens bei einem positiven Befund im Tumorgewebe sollte auch eine Abklärung des familiären Risikos mittels Keimbahntest erfolgen.
Wird bei einer erkrankten Person eine pathogene BRCA1/2-Mutation, oder zusätzlich eine HRD bei Erkrankten mit Ovarialkarzinom, nachgewiesen, so eröffnen sich dadurch bei Erfüllung der Zulassungskriterien neue Optionen für die Therapieplanung und daraus folgend neue Therapieoptionen, z. B. für die Behandlung mit PARP-Inhibitoren.
Spätestens bei einem positiven Befund im Tumorgewebe sollte auch eine Abklärung des familiären Risikos mittels Keimbahntest erfolgen.