LUNG - Präzise identifizieren, passgenau therapieren.

EGFR-TKIs – erste personalisierte Therapie des Lungenkarzinoms1

Die Identifizierung aktivierender Mutationen des EGF-Rezeptors führte zu einer erheblichen Verbesserung der Behandlung, mit signifikanten Vorteilen hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gegenüber platinbasierter Chemotherapie, sowie einer besseren Verträglichkeit.1
Therapie der Wahl bei Patienten mit einem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und nachgewiesener aktivierender EGFR-Mutation ist heutzutage die Behandlung mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI).
Die molekulare EGFR-Mutationstestung ist mittlerweile ein in den Leitlinien verankerter Standard für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC.2

Entwicklung von TKI-Resistenzen

Auch wenn Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC initial meist hervorragend auf eine Therapie mit einem EGFR-TKI ansprechen, so kommt es doch langfristig bei den meisten Patienten zu einer TKI-Resistenz. Man geht davon aus, dass diese größtenteils durch die Erwerbung sekundärer Resistenzmutationen (Akquisitionsmodell) oder durch einen „Onkogen-Kinase-Switch“ (Selektionsmodell) hervorgerufen werden.3

Eine erste Analyse zur Entwicklung von Resistenzmechanismen im Verlauf der Erstlinientherapie mit einem Drittgenerations-TKI zeigte, dass die häufigsten Anomalien MET-Amplifikationen (15%) und die sekundäre EGFR-Mutation C797S (7%) waren. Weitere Resistenzmechanismen waren PIK3CA-Mutationen (7%), HER2-Amplifikationen (2%) sowie KRAS- Mutationen (3%). Demnach entwickelten sich unter einer Erstlinientherapie mit einem Drittgenerations-TKI keine Resistenzmechanismen, die eine aggressivere Tumorbiologie zur Folge haben.4

Die häufigste Mutation im Zusammenhang mit erworbenen Resistenzen bei der Erstlinientherapie mit einem konventionellen TKI der 1. oder 2. Generation ist in etwa der Hälfte der Fälle die T790M-Mutation im Exon 20 des EGFR-Gens. Weitere häufige Anomalien sind SCLC-Transformationen, MET-Amplifikationen, HER2-Amplifikationen und PIK3CA-Mutationen.5

Mögliche TKI-Resistenzmutationen
Abb 1: Mögliche Resistenzmutationen bei der Erstlinientherapie mit einem konventionellen TKI der 1. oder 2. Generation5

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Quellen:

1 Schuette W et al. DGP 2015; Poster #526.
2 S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, Februar 2018; AWMF-Registernummer 020/007OL.
3 Nguyen KS et al. Clin Lung Cancer 2009; 10(4): 281–290.
4 Ramalingam SS et al. ESMO 2018; Abstr. LBA50.
5 Del Re M et al. Expert Rev Mol Diagn 2014; 14(4): 453–468.