HER2 - Aktivierung und Signalwege

Ligandenbindung und Dimerisierung

HER2 ist ein Mitglied der Familie der human epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER), zu der HER1, HER2, HER3 und HER4 gehören. Die Rezeptor-Aktivierung erfolgt bei HER1, HER3 und HER4 durch die Bindung eines extrazellulären Liganden. Diese führt zu einer Konformationsänderung, welche es den HER-Rezeptoren ermöglicht, mit anderen Mitgliedern der EGFR-Familie zu dimerisieren.¹

Die Bildung von Dimeren löst eine Phosphorylierung von Tyrosinkinase-Resten in der intrazellulären Domäne des HER-Rezeptors aus.² Dadurch werden nachgeschaltete Signalkaskaden wie der PI3K/AKT- oder der RAS/MAPK-Signalweg ausgelöst.³ Über diese Signalwege werden schließlich verschiedene Transkriptionsfaktoren im Zellkern aktiviert, welche die Gene für Zellproliferation, Zelladhäsion oder Zelldifferenzierung regulieren.^4,5

Besonderheiten der HER2-Aktivierung

Während bei HER1, HER3 und HER4 die Dimer-Bildung durch einen spezifischen Liganden vermittelt wird, kann HER2 ab einer gewissen Moleküldichte spontan dimerisieren und Homo- oder Heterodimere ausbilden.² Das bedeutet, dass bei einer Überexpression von HER2 andere Rezeptoren der EGFR-Familie mit HER2 dimerisieren und so auch ohne Bindung ihres spezifischen Liganden aktiviert werden.

• HER2 ist der bevorzugte Dimer-Partner für die anderen HER-Rezeptoren.¹
• HER2 kann auch durch Dimerisierung mit bestimmten Nicht-HER-Rezeptoren aktiviert werden.⁵
• Die volle katalytische Aktivität erreicht HER2 nur, wenn es mit HER1 oder HER3 einen Komplex bildet.⁶
• Da HER3 keine Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, ist es ganz besonders auf die Dimerisierung mit anderen HER-Molekülen, vor allem HER2, angewiesen, um seine Tyrosinreste zu phosphorylieren – ein Schlüsselaspekt der onkogenen Wirkung von HER2.⁷

HER2-Signalwege in der Tumorentstehung (mod. nach Miri et al. 2021)⁸

Die Bindung von Liganden () an die extrazelluläre Domäne des HER2-Rezeptors stabilisiert die Dimerisierung zwischen HER2 und einem anderen Mitglied der HER-Rezeptorfamilie (HER1, HER2, HER3 und HER4). Durch Transphosphorylierung (P) von Tyrosinresten in den intrazellulären Domänen stimulieren die aktiven Homo- oder Heterodimere anschließend verschiedene Signalwege wie den PI3K/AKT- und/oder den RAS/MAPK-Weg. Diese nachgeschalteten Signalkaskaden führen zur Transkription von Genen, welche die Proliferation, Migration, Invasion und das Überleben von Tumorzellen steuern.⁸

AKT, Proteinkinase B; HER, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; MAPK, mitogen-aktivierte Proteinkinase; MEK, mitogen-aktivierte Proteinkinasen/extrazelluläre signalregulierte Kinasen (MEK); mTOR, mammalian target of rapamycin; PI3K, Phosphatidylinositol-3-Kinase; RAF, rapidly accelerated fibrosarcoma; RAS, Ratten-Sarkom.

Verschiedene HER2-Signalwege

Im Falle von HER2-positiven Brustkrebszellen bspw. führt eine HER2-Überexpression zur spontanen Dimerisierung von HER2 und somit zu unkontrollierter Tumorzellproliferation und -progression.⁹ Welcher Signalweg favorisiert wird, hängt dabei u. a. von der Zusammensetzung des HER2-Dimers, aber auch vom zellulären Kontext ab. So ist bspw. Brustkrebs eher PI3K-abhängig, während etwa andere Indikationen wie Lungen-, Eierstock- und Magenkrebs besonders MAPK-abhängig sind und daher möglicherweise anders auf die für Brustkrebs entwickelten Therapiestrategien reagieren.¹⁰

Mehr über die HER2-Inhibition finden Sie hier.