Bei den meisten Erkrankten, die mit TKI behandelt werden, kommt es langfristig zu einer EGFR-TKI-Resistenz, die einen Wechsel der Therapie erforderlich macht.
Auch wenn die betroffenen Personen mit EGFR-mutationspositivem NSCLC initial meist hervorragend auf eine Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (EGFR-TKI) ansprechen, so kommt es doch langfristig bei den meisten zu einer TKI-Resistenz. Dabei führt die genetische Labilität der meisten Tumorzellen unter dem Selektionsdruck des EGFR-TKI zum Auftreten zusätzlicher Mutationen, durch die die Wirkung der zielgerichteten Medikamente umgangen wird.1
TKI-Resistenzen haben unterschiedliche Ursachen
Es werden mehrere Typen von Resistenzmechanismen unterschieden. Sekundäre Mutationen im EGFR-Gen (On-Target-Mechanismen) können die Bindung des EGFR-TKI verhindern und den Tumor dadurch resistent machen. Bei Off-Target- oder Bypass-Mechanismen spielen keine Mutationen im EGFR-Gen die tragende Rolle, sondern beispielsweise Amplifikationen anderer Treibergene. Ein dritter möglicher Resistenzmechanismus sind Veränderungen des Phänotyps der Tumorzelle, deren genaue Ursachen bislang nicht geklärt sind (z. B. epithelial-mesenchymale Transition).2–6
Resistenzmechanismen nach EGFR-TKI-Behandlung
Eine erste Analyse zur Entwicklung von Resistenzmechanismen im Verlauf der Erstlinientherapie mit einem Drittgenerations-TKI zeigte, dass die häufigsten Anomalien MET-Amplifikationen (15 %) waren. Weitere Resistenzmechanismen waren die sekundäre EGFR-Mutation C797S (7 %), PIK3CA-Mutationen (7 %), HER2-Amplifikationen (2 %) sowie KRAS-Mutationen (3 %). Demnach entwickelten sich unter einer Erstlinientherapie mit einem Drittgenerations-TKI keine Resistenzmechanismen, die eine aggressivere Tumorbiologie zur Folge haben.7
Die häufigste Mutation im Zusammenhang mit erworbenen Resistenzen bei der Erstlinientherapie mit einem TKI der 1. oder 2. Generation ist in etwa der Hälfte der Fälle die T790M-Mutation im Exon 20 des EGFR-Gens. Weitere häufige Anomalien sind SCLC-Transformationen, MET-Amplifikationen, HER2-Amplifikationen und PIK3CA-Mutationen.8
Abb. 1: Resistenzmechanismen in Abhängigkeit von der EGFR-TKI-Behandlung7,8Die T790M-Mutation ist die häufigste Resistenzmutation nach Behandlung mit einem TKI der 1. oder 2. Generation
T790M ist eine einzelne Missense-Mutation in der EGFR-Kinase-Domäne, die zum Ersatz von Threonin durch Methionin an Position 790 führt. Sie tritt vergleichsweise häufig beim Einsatz von EGFR-TKI der 1. oder 2. Generation auf. Der größere Methionin-Rest verhindert dann die Bindung des EGFR-TKI, während die katalytische Aktivität der EGFR-Kinase-Domäne erhalten bleibt.9 In diesem Fall kann die Therapie meistens mit einem EGFR-TKI der 3. Generation fortgesetzt werden. TKI der 3. Generation sind eine Weiterentwicklung und binden kovalent an den EGF-Rezeptor.10 Sie können auch direkt in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.11,12
Abb. 2: Die T790M-Mutation auf dem Exon 20 ist eine häufige Resistenzmutation beim NSCLC13