BRCA-Testergebnisse und Interpretation

BRCA-Untersuchungen sind technologisch anspruchsvoll. Da Mutationen in allen Genabschnitten vorhanden sein können, müssen beide Gene, die zu den größten des Körpers gehören, in voller Länge analysiert werden (ca. 20.000 Basenpaare).1
Entscheidend ist auch, dass nicht nur auf bestimmte, häufige Mutationen untersucht wird, sondern tatsächlich beide Gene vollständig gescannt werden.

Darüber hinaus ist auch die Interpretation der Analyseergebnisse aufwendig. So sind zur Klassifizierung der Mutationen oft aufwendige Datenbank- und Literaturrecherchen notwendig. Diese werden nicht selten von Funktionsanalysen unterstützt, die computerbasiert simulieren, welche Auswirkung eine Mutation auf die Funktionsfähigkeit eines Proteins hat.2,3

Das molekulargenetische Gutachten

Bei der Beschreibung der Methodik sollten neben dem verwendeten Sequenziergerät und der Anreicherungsmethode auch die Zielsequenzen eindeutig spezifiziert werden.

Ein Laborreport sollte Folgendes enthalten:4,5

  • Bezeichnung des untersuchten Gens
  • Auflistung der genetischen Varianten einschließlich R-Nummern
  • Interpretation der Varianten und Zuordnung zu Allelen (Haplotyp)
  • Prädiktion der funktionalen Bedeutung der Varianten (Phänotyp)

Klassifikation der BRCA-VariantenAbb. 1: Klassifikation der BRCA-Varianten4

Immer wieder sind die Ergebnisse genetischer Untersuchungen nicht komplett eindeutig, es finden sich sogenannte unklassifizierte Varianten (VUS = Variante unklarer Signifikanz). Um diese in ihrer Bedeutung weiter einzugrenzen, kommt die Klassifikation nach Plon et al. (Abb. 1) zum Einsatz. Gerade durch neue NGS-Untersuchungsmethoden bleibt meistens ein ca. 5–6-%-Anteil von Ergebnissen, der der Kategorie 3 zuzuordnen ist.

Für die Auswertung sollen publizierte, sorgfältig kuratierte Datenbanken herangezogen und validierte bioinformatische Methoden und Algorithmen verwendet werden.

Bevorzugt sollen Nukleotid-Varianten mit belegter funktionaler Bedeutung berichtet werden und erst in zweiter Linie Nukleotid-Varianten mit einer möglichen, aber nicht belegten Bedeutung.

Auswirkungen des Nachweises von BRCA-Mutationen

Wird bei einer mit einem fortgeschrittenen HER2-negativen Mammakarzinom eine pathogene BRCA-Mutation nachgewiesen, so eröffnen sich dadurch unter gewissen Voraussetzungen neue Optionen für die Therapieplanung und daraus folgend neue Therapieoptionen bei bestimmten Formen des fortgeschrittenen Ovarial- bzw. Mammakarzinoms.

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Quellen:

1 Palma M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 57: 1–23.
2 Eccles D et al. Ann Oncol 2015; 26(10): 2057–2065.
3 Gerhardus A et al. BRCA - Erblicher Brust- und Eierstockkrebs: Beratung – Testverfahren – Kosten, Springer Medizin Verlag 2005.
4 Guideline on good pharmacogenomic practice. Erhältlich unter: https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacogenomic-practice-first-version_en.pdf. (Letzter Zugriff: 10.07.2019).
5 Dunen JE et al. Hum Mutat 2016; 37; 564–596.